患者女性, 1956年11月出生。患者2012年初开始出现咳嗽, 因病情持续未缓解至当地医院就诊, 2012-12-24在江门市中心医院检查, 胸部CT提示右肺上叶后段肿块, 约2.8 cm × 3.2 cm× 3.5 cm, 伴右侧肺门及纵隔淋巴结转移, 考虑周围型肺癌。2012-12-26来我院就诊。

既往无高血压、糖尿病史; 无吸烟嗜好; 无饮酒嗜好。已婚, 配偶子女体健。2001年曾于中山大学附属三院行左上肺叶切除+肺门、纵隔淋巴结清扫术, 术后病理报告为支气管平滑肌瘤。兄曾患肺癌。

月经史：初潮年龄13岁, 行经天数5天, 间隔天数30天, 45岁绝经。其他情况无特殊。

入院查体：神志清醒, 浅表淋巴结无肿大, 头面部无水肿, Horner征阴性, 上腔静脉压迫综合征阴性, Pancoast征阴性, 胸廓形态无畸形, 胸壁静脉正常、无肿块, 肋间隙正常, 呼吸运动正常, 三凹征阴性, 脊柱四肢无畸形, 关节无红肿, 无水肿, 无杵状指。肌力正常, 颈无抵抗, 乳房检查正常, 心尖搏动正常, 胸骨无压痛, 无肋骨触痛。无皮下捻发感。双侧呼吸音正常, 未闻及干湿性罗音, 未闻及胸膜摩擦音, 心音正常, 未闻及心脏杂音, 心率88次/分, 未闻及心包摩擦音。双肺叩诊无异常, 心界不大。病理征阴性, Rossolima征阴性, Chaddock征阴性, Oppenheim征阴性, 脑膜刺激征阴性。

入院后查CEA 14.57 ng/mL、NSE 33.01 ng/mL, 非小细胞肺癌相关抗原正常。2012-12-27我院PET/CT示：右肺上叶后段占位性病变, 大小3.3 cm× 2.7 cm, SUVmax 7.4, 并区域多发淋巴结转移, 胰腺转移灶大小1.4 cm× 1.4 cm, SUVmax 3.8。2012-12-28行肺穿刺活检, 病理示：（右肺）浸润性腺癌, 不完全排除有复合性小细胞癌成分（小梭形细胞成分极少, 无法明确）, 免疫组化结果：TTF1（+++）, Syn（梭形细胞+）, CgA（梭形细胞+）, Ki67（梭形细胞达50%+）。EGFR ARMS显示 21外显子L858R突变, FISH法检测ALK未见融合。诊断：右上肺腺癌, cT2aN2M1b（胰腺）Ⅳ 期, EGFR L858R突变。

徐崇锐（肺科主治医师）：经治医师汇报病史（略）。目前患者肺癌诊断明确, EGFR 21外显子突变, 下一步的治疗方案该如何选择?

周清（肺科主任医师）：对于EGFR突变患者的一线治疗方法目前仍有争议, 化疗和靶向治疗各有优缺点, 而该病例的特殊之处在于可能混合有小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）成分, 因此应该选择化疗还是靶向治疗或者是两者联合呢?

何燕燕（肿瘤学硕士研究生）：对于突变阳性的患者, 更倾向于选择靶向治疗。

旁述：IPASS、NEJ002、WJTOG、EUTAC、OPTIMAL等研究的结果均显示对于EGFR突变患者一线采用EGFR-TKIs治疗, 无进展生存期显著优于化疗。

徐崇锐：患者2013-01-09开始口服吉非替尼治疗, 2013-02-03胸部CT疗效评价疾病稳定, 2013-04-15胸部CT评价疾病进展：肺内肿块变化不大, 纵隔及右肺门淋巴结转移灶增大, 上腔静脉癌栓增大（图1）。考虑全面进展, 无进展生存期3个月。

图1

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	图1 吉非替尼治疗前后的CT图像对比

2013-04-15再次行右上肺肿块穿刺活检, 病理提示小细胞癌, 免疫组化：Syn（++）, CgA（+）, CD56（+++）, EGFR 21外显子L858R点突变（ARMS法）, c-MET阴性（IHC）; 2013-04-26纵隔淋巴结穿刺活检：分化差的癌, 考虑为SCLC。

周清：该患者选择了一线靶向治疗, 但疗效不佳。既往的临床研究显示吉非替尼一线治疗EGFR突变患者中位无进展生存期为9个月左右, 该患者疗效疾病稳定, 3个月即出现疾病进展。回顾来看, 当时选择吉非替尼作为一线治疗可能不是最好的方案。经过靶向治疗, 患者的病理类型出现了转变, 但EGFR基因检测依然有L858R突变。

下面请病理科医生为我们详细介绍病理的结果。

颜黎栩（病理科主治医师）：患者2012-12-28第1次进行了活检, 右上肺穿刺活检标本中, 大部分区域的肿瘤细胞呈腺样改变, 滤泡样生长方式, 但在视野的边缘部分有一小部分梭形细胞, 占1%~5%, 因细胞较少, 来源和成分不能确定。免疫组化显示在梭形细胞中神经内分泌相关的蛋白都是阳性, 说明有神经内分泌分化。病理诊断是浸润性腺癌（adenocarcinoma, Ad）不完全排除有复合性小细胞癌成分。EGFR基因检测提示L858R突变, ALK基因无断裂。

4月19日, 该患者在靶向治疗进展后再次做了右肺的穿刺活检, 这次的标本可以看到大部分是梭形细胞的成分, 细胞核的形态和排列与第一次标本中的梭形细胞成分相似。有少部分区域的细胞呈腺样的排列, 但非常不典型, 而细胞核依旧是梭形细胞的形态。免疫组化显示CD56、Syn都是强阳性表达, CK7在腺癌区域中呈阳性表达, 而在梭形细胞区域中是阴性。基因检测的结果也是EGFR突变。因此最后的诊断是复合型肺癌, SCLC为主。

4月27日患者进行了纵隔淋巴结活检, 镜下的形态还是梭形细胞, 与4月19日的标本相似, 核分裂相更多, 并有部分坏死。看免疫组化的表达情况：在这次（4月27日）的标本中TTF1是阴性, 但较上次（4月19日）的标本要强一些, 而Ki67在第1次很弱, 第2次是阳性, 而这次的表达介于前两次之间, 而神经内分泌的标志物是微弱的阳性, 因此这次的SCLC较前一次有所改变。三次标本的情况见表1。

表1

表1

表1 三次标本情况的对比

表1 三次标本情况的对比

吴一龙（肿瘤学教授）：对于存在EGFR突变的复合型肿瘤, 最重要的问题就是这个突变是否存在于不同的复合成分中, 即突变为纯的突变还是复合突变。ARMS方法检测EGFR突变的敏感性非常高, 100个细胞中有1个细胞存在EGFR突变就可以检测到。而我们目前最好的手段就是通过激光显微切割来明确不同成分的EGFR突变状态。

徐崇锐：经过再次的活检, 该患者的诊断修订为右上肺混合型肺癌（小细胞肺癌+腺癌）cT2aN2M1b（胰腺）Ⅳ 期, 下一步的治疗是否改用化疗, 而患者依旧存在EGFR 21外显子突变, 而且没有20外显子的耐药突变, 吉非替尼的治疗是否需要继续?

患者2013-04-27、2013-05-25接受了伊立替康+顺铂化疗2周期, 2013-06-24胸部CT评价疗效部分缓解, 肺部病灶和纵隔淋巴结都显著缩小。

此时, 患者仅仅有PET/CT发现的胰腺孤立转移灶, 尚没有经过病理学的确定, 在继续化疗的同时是否需要加用放疗以达到更好的疗效?

王思云（核医学科主治医师）：PET和CT的融合图像显示患者腹部的病灶位于胰腺, 我们给出的诊断是：胰体部结节灶, 糖代谢增高, 结合病史, 考虑右肺癌胰腺转移。不除外原发性胰腺癌可能, 建议临床治疗后随访。在经过治疗后, 2次复查上腹部CT均显示病灶变化不大。考虑胰腺病灶为肿瘤转移病灶。

李宁（呼吸内科副主任医师）： 2个疗程的IP方案化疗后肺部病灶疗效非常好, 按理说胰腺病灶如果是转移, 应该也有疗效, 但却没有, 是否不是转移。

吴一龙：除了转移还有可能是哪些情况?第一次PET/CT的结果的确怀疑转移的可能性较大, 但经过一段时间的治疗, 病灶没有明显的变化, 这时候我们需要考虑究竟是不是转移, 因为这会影响下一步的治疗决策, 如果不是转移, 肺部病变可以加用放疗, 取得更好的疗效。

曹小龙（肿瘤科主任医师）：能否行穿刺活检明确病理?

陈晓明（介入科主任医师）：这个位置可以进行穿刺活检, 但穿刺前需要按照胃肠道手术进行准备, 包括禁食2~3天等。

李伟雄（放疗科主任医师）：胰腺病灶的性质尚不确定, 但对于小细胞肺癌来说, 局限期加入放疗可以改善生存, 而且放疗的同时化疗仍在进行, 不会影响化疗的效果, 所以应该进行放疗, 同时观察胰腺病灶的变化。

徐崇锐：患者2013-06-25、2013-07-25行第3、4周期IP方案化疗, 同时准备行胸部放疗; 2013-08-14开始胸部放疗55 Gy/25 F; 2013-08-22胸部CT评价疗效部分缓解; 2013-08-23第5周期IP方案化疗; 2013-09-17结束胸部放疗。

林立平（肿瘤科主治医师）：在放疗和化疗结束后, 有没有必要做预防性脑照射?

李伟雄：如果取得了完全缓解或者较大的部分缓解, 那么可以考虑进行预防性脑照射。

李宁：现在混合有腺癌的成分, 还有必要进行预防性脑照射吗?

谢松喜（放疗科副主任医师）：现在刚刚结束全量的放疗, 可以先休息一段时间, 2个月后复查评价疗效, 如果取得完全缓解或者接近完全缓解, 可以进行预防性脑照射。

旁述：预防性脑照射究竟该如何进行才能取得最好的疗效?NCCN的指南中指出：局限期SCLC达到完全缓解, 疗效稳定半年以上进行预防性脑照射可以取得最好的疗效; 广泛期则不需要半年以上, 可以在治疗结束后进行预防性脑照射。其中的原因是局限期可能是取得治愈, 因此预防性脑照射可能带来的远期副作用需要慎重选择。而广泛期的治疗目的不是治愈, 因此为取得生存期的延长、生活质量的提高可以及时开始预防性脑照射。

柯娥娥（肿瘤学研究生）：SCLC是否存在EGFR突变?有研究对122例SCLC的标本进行了EGFR基因检测, 发现5例存在EGFR突变, 其中3例是复合型的SCLC。

周清：患者始终存在L858R突变, 是否还要继续TKI治疗?

吴一龙：既往的治疗已经显示患者TKI治疗疗效不佳, 现在经过放疗及化疗, 治疗告一段落, 不需要再予以TKI治疗。待进展后再活检, 根据活检结果是否仍为复合型肺癌、是否有突变再考虑TKI的问题。该患者存在上腔静脉癌栓, 癌栓脱落会引起肺栓塞, 是否需要预防性应用滤网, 循证医学的证据显示滤网无效。在随访中需要关注这方面的问题。

肺癌的治疗需要强调全程管理, 意思是给予患者当前的治疗方案时需要考虑到下一阶段甚至下下阶段的治疗策略, 全程管理中需要对每个治疗手段的优劣了然于胸, 临床中已经看到现阶段的最佳治疗手段放到整个治疗过程中未必是最好的方法, 例如EGFR突变的患者一线用TKI治疗效果最好, 但整体来看二线用TKI未必效果会差。该病例看到有突变了, 我们就一线用上了TKI, 但没有疗效。回头来看, 我们必须承认该患者的一线治疗方案疗效不佳, 这一线方案显然没有给患者带来获益。开始的时候病理科已提示可能有两种成分, 尤其另一种成分是小细胞肺癌。对于具有某种恶性程度成分较高的患者, 不能有EGFR突变就用上TKI, 要考虑到影响预后的可能是SCLC的成分。那我们是不是要用FAST-ACT2的模式呢?也不一定, 化疗对于突变型同样有效, 单用化疗也是一种选择。

今天这是一个罕见的病例, 永远不可能有一个随机对照试验来进行研究。这时候大数据的方法非常重要, 全球报道的病例, 可以应用数据挖掘的方法探寻最佳的治疗手段。这不是靠几个人收集几例病例, 而是需要来自全球各个国家的所有数据来进行整理分析挖掘。目前这难以实现, 但再过5~10年是可以实现的。希望大家对于大数据的发展有所认识。这是未来的方向, 也是少见病的唯一解决办法。