嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ 链或Fcε RIγ 的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白, 通过基因转导的方法转染患者的T细胞, 使其表达嵌合抗原受体, 由于这些T细胞是应用基因修饰患者自体的T细胞, 利用抗原抗体结合的机制, 能克服肿瘤细胞通过下调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸, 最终达到精确地靶向清除特异性肿瘤的作用^{[1, 2, 3]}。CAR T细胞疗法是近年来最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术之一; 在近5年中, 有10余项CAR T细胞相关的临床研究在各种血液肿瘤中展开, 临床疗效令人惊喜。

2014年10月新英格兰医学杂志发表了一项重要的CAR T细胞免疫疗法的研究结果^[4], 该研究应用CTL019（CD19定向CAR）治疗复发/难治急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）, 共有30例儿童及成人难治/复发ALL患者接受了治疗。结果显示, 患者的完全缓解（complete response, CR）率达90%（n=27/30）, 6个月的无病生存率（disease-free survival, DFS）和总生存率（overall survival, OS）分别为67%[95%可信区间（confidence interval, CI）51%~88%]及78% （95%CI 65%~95%）。尽管CAR T细胞疗法的缓解率显著高于现行的抗细胞毒性药物, 临床发现接受CAR T细胞治疗时, 约有27%的患者出现了严重的细胞因子释放综合征。目前认为, 这种细胞因子风暴带来的严重并发症与患者自身的肿瘤负荷较高显著相关。而且, 这种并发症可通过临床使用抗IL6受体抗体Tocilizumab得到有效控制。

BiTE抗体是基于双特异性T细胞衔接系统（bispecific T cell engager, BiTE）开发的一种双特异性抗体, 它通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给CD3蛋白, 进而激活免疫系统识别和杀灭肿瘤细胞。BiTE抗体技术代表了一种全新的免疫治疗方法, 能够在很低浓度下发挥作用, 帮助人体自身免疫系统对抗肿瘤, 从而实现分子水平的CR^{[5, 6]}。

美国食品药品监督管理局快速通道批准了由安进公司（Amgen）研发的BiTE抗体Blinatumoma, 用于治疗Ph阴性难治/复发B细胞ALL。与其相关的一项Ⅱ 期全球多中心单臂开放的Blinatumoma临床试验结果, 去年底在Lancet Oncol杂志发表, 从2012年1月至2013年10月, 该临床试验共入组原发耐药及复发的Ph阴性的ALL患者189例, 在Blinatumoma单药2个疗程的治疗后, 81例患者 （43%, 95%CI 36%~50%）达到CR或骨髓CR 伴外周血细胞数部分恢复, 其中CR 63例（33%）, 骨髓CR 伴外周血细胞数部分恢复18例（10%）。临床观察到, Blinatumoma最常见的不良反应为粒缺（16%）、发热（25%）及贫血（14%）, 治疗中有3例患者继发严重感染死亡。另一项关于Blinatumoma的临床试验, 在2014年的美国血液学会会议上也备受关注。Blinatumomab用于治疗微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）阳性的前体B细胞ALL。研究数据显示, 经过一个周期治疗后, 有78%的患者达到了完全的MRD缓解（95%）, 几乎所有的完全缓解（98%）均发生在首个治疗周期内。80%患者在所有治疗周期实现完全MRD缓解。缓解发生在所有亚组群体, 包括老年患者群体和治疗前高水平MRD的患者。研究结果提示, Blinatumomab能够使伴有MRD的患者产生更深层次的缓解^[7]。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法, 旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤; 它主要是通过PD-1/PD-L1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda）和Nivolumab（Opdvio）单药或联合治疗各种肿瘤^{[8, 9]}。该抑制剂能够结合至活化T细胞上表达的免疫检测点受体PD-L1, 通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡, 具有治疗多种类型肿瘤的潜力, 有望实质性改善患者的OS。

以Keytruda和Opdvio为代表的新一类PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了巨大的成功^{[10, 11]}。现在, 这类药物在血液肿瘤领域也展现出了巨大潜力。Keytruda的Ⅰ B期临床研究纳入了29例复发/难治霍奇金淋巴瘤患者, 其中20例患者此前经造血干细胞移植治疗失败, 其余9例患者无条件或拒绝行造血干细胞移植。经Keytruda治疗24周后, 总缓解率（overall response rate, ORR）为66%（19/29）, 6例达到CR（6/29, 21%）, 其余13例达到部分缓解^[12]。Opdivo的Ⅰ B期临床研究中, 入组了23例复发/难治霍奇金淋巴瘤患者, 其中有87%的患者既往经过超过三种疗法治疗失败, 包括造血干细胞移植和Adcetris（Brentuximab vedotin）治疗过的患者。结果提示, 经Opdivo治疗后平均随访40周, ORR为87%（20/23）, CR率为17%（4/23）^[13]。2015年上半年这两种药物将分别启动Ⅱ 期临床研究, 人们正拭目以待。

Imbruvica（Ibrutinib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinas, BTK）抑制剂, 通过抑制肿瘤细胞复制和转移需要的BTK而起到抗癌的作用。BTK是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子, 在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用^[14]。Imbruvica的Ⅱ 期RESONATE-17（PCYC-1117）研究中, 144例携带del17p突变的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（n=133）患者和小细胞淋巴瘤（n=7）患者接受每日一次Imbruvica单药治疗, 直至病情进展。数据显示, 在12个月时, ORR为82.6%, PFS为79%, OS为88.3%。截止数据分析时, 患者平均治疗持续时间为11.1个月, 70%的患者继续接受Imbruvica治疗^[15]。美国食品药品监督管理局分别于2013年12月、2014年2月和2014年7月批准Imbruvica用于复发/难治套细胞淋巴瘤、复发/难治慢性淋巴细胞白血病和携带del17p突变的慢性淋巴细胞白血病患者。欧洲药品管理局于2014年10月批准Imbruvica用于套细胞淋巴瘤、复发/难治慢性淋巴细胞白血病、携带del17p或TP53突变慢性淋巴细胞白血病的治疗。

2014年开展临床研究的另一靶向药物Adcetris（Brentuximab vedotin）, 是一种抗体偶联药物, 由靶向CD30蛋白的一种单克隆抗体和能引起微管损伤的分子（monomethyl auristatin E, MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。Adcetris在血液中可稳定存在, 在被CD30阳性肿瘤细胞内化后, 可释放出MMAE; 而MMAE可通过抑制微管蛋白的聚合作用阻碍细胞分裂^{[16, 17]}。Adcetris靶向于经典霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤高度表达的CD30分子。单组Ⅱ 期临床研究在58例复发/难治系统性间变性大细胞淋巴瘤患者中开展, 以评估Adcetris单药疗法的疗效和安全性。从接受首次Adcetris治疗平均随访46.3个月, 平均OS为55.1个月, 预测的4年生存率为64%, 平均PFS为20.0个月。CR的38例患者中有19例（50%）在最后一次随访时仍保持缓解, 但总OS和PFS尚未达到^[18]。

毋容置疑, 免疫治疗可为肿瘤患者的长生存甚至治愈提供了光明的前景, 而血液肿瘤的免疫疗法更是该领域的引领者。肿瘤的免疫治疗, 离不开免疫学的新理论与新技术, 临床医师有必要潜心研习免疫学的前沿发展。让免疫学基础与临床研究的日新月异, 激发血液肿瘤免疫治疗的日日新, 又一新。