引用本文
马冬. 2014 年晚期胃肠癌的临床研究进展.循证医学,2015, 15(1): 16-18
MA Dong. 2014 Clinical Research Advance in Gastrointestinal Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(1): 16-18  
Permissions
Copyright©2015, 《循证医学》杂志 版权所有
2014 年晚期胃肠癌的临床研究进展
马冬
广东省人民医院肿瘤中心胃肠肿瘤内科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介:马冬（1965-）,男,广东汕头人,主任医师,主要研究方向为消化系统肿瘤的多学科综合治疗。

摘要

关键词: 胃肠肿瘤; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R735.2;R735.3 文献标识码:A
2014 Clinical Research Advance in Gastrointestinal Cancer
MA Dong
Author’s address： Gastrointestinal Oncology, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Keyword: gastrointestinal cancer; research advances; clinical trials
1 结直肠癌临床研究进展

2014年结直肠癌（colorectal cancer, CRC）领域没有令人兴奋的突破性进展, 晚期CRC患者一线靶向药物和维持治疗的选择是近年热点问题的延续, 各大指南推荐全RAS检测为CRC患者使用抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）单抗前的必检项目。

1.1 两种靶向药物联合化疗一线治疗晚期CRC的疗效相当

抗血管表皮生长因子单抗和抗EGFR单抗应用于晚期CRC已将近10年, 2014年 FIRE-3和CALGB 80405的结果备受关注。

在CALGB 80405研究中[1], 入组接受一线治疗的1 137例K-RAS野生型晚期CRC患者, 随机分入西妥昔单抗联合化疗组（578例）和贝伐单抗联合化疗组（559例）。主要终点指标中位总生存期（overall survival, OS）为29.93个月vs. 29.04个月[风险比（hazard ratio, HR） 0.92, P=0.34]; 无进展生存期（progression-free survival, PFS）为10.45个月vs. 10.84个月（HR= 1.04, P= 0.55）; 在mFOLFOX6亚组（73.4%患者）, 西妥昔单抗和贝伐单抗的中位OS为30.1个月和26.9个月（HR=0.9, P=0.09）; 在FOLFIRI亚组（26.6%患者）, 西妥昔单抗和贝伐单抗的中位OS为28.9个月和33.4个月（HR=1.2, P=0.28）。结果认为K-RAS野生型的晚期CRC的一线治疗, 两种靶向药物联合化疗的疗效相当。

FIRE-3研究同样入组接受一线治疗的K-RAS野生型晚期CRC患者[2], 主要终点指标有效率在西妥昔单抗+ FOLFIRI组和贝伐单抗+FOLFIRI组分别为62.0%和58.0%（OR=1.18, P=0.18）; 次要终点指标中位PFS分别为10.0 个月和10.3个月 （HR=1.06, P=0.55）; 中位OS分别为28.7个月和25.0个月（HR=0.77, P=0.017）。结果也认为对K-RAS野生型的晚期CRC一线治疗, 两种靶向药物联合FOLFIRI方案化疗的有效率和生存获益相当。

基于以上两项研究和OPUS研究的结果, 西妥昔单抗和FOLFOX方案的联合重新回到2015年的NCCN结肠癌诊疗指南中。

FIRE-3更新的独立评估委员会评价结果显示[3], 在疗效可评价患者中, 西妥昔单抗+FOLFIRI组的有效率明显优于贝伐单抗+FOLFIRI组, 总有效率为71.4% vs. 56.4%（P=0.015）; 早期退缩西妥昔单抗+FOLFIRI 组明显高于贝伐单抗+FOLFIRI组（67.5% vs. 47.9%, P=0.001 3）; 反应深度率也有明显差异（48.2% vs. 33.0%, P=0.000 5）, 且与进展后生存期相关（P< 0.000 1）。

CALGB 80405中手术亚组的数据显示西妥昔单抗+化疗组有效率66%, 贝伐单抗+化疗组有效率57%; 西妥昔单抗+化疗组获得的手术机会高于贝伐单抗+化疗组（105例 vs. 75例）, 且术后无病生存更多（82例 vs. 50例）, 即接受含西妥昔单抗治疗更有可能获得“ 治愈性” 手术机会[4]。

这些数据进一步提示在转化性治疗或需要快速减轻肿瘤负荷、改善肿瘤相关症状时, 西妥昔类抗EGFR单抗可能有一定优势。在选择靶向药物时还需要充分考量治疗目的、肿瘤的分子生物学特征、不良反应的影响和患者的意愿。

1.2 晚期CRC单药化疗联合贝伐单抗维持治疗初露曙光

OPTIMOX 1和OPTIMOX 2研究表明, 强烈方案化疗后给予间歇期与持续强烈方案化疗相比, 如间歇期予单药维持OS不受影响、PFS更长、不良反应更轻; 如间歇期无化疗则OS缩短, 两项研究的结果为维持治疗策略的可行性提供了依据。但维持治疗的时机、持续时间、药物选择（单药化疗、单纯靶向药物、化疗联合靶向药物）、维持失败后是否再引入原强烈方案等一系列问题未能得到解答。

一项对晚期CRC持续或间歇化疗的Meta分析也显示[5], 与持续化疗相比, 给予间歇期（间歇期停药、单药化疗、生物治疗）不影响OS, 但没有明确哪种间歇方式更好。

CAIRO3是对晚期CRC最佳化疗持续时间和最佳维持治疗药物颇有价值的研究[6, 7]。在一线CAPOX联合贝伐单抗6周期诱导治疗获得肿瘤控制后停药观察或低剂量单药卡培他滨（625 mg/d, bid）联合贝伐单抗维持治疗, 进展后再引入原方案至第二次进展, 结果观察组和维持组中位PFS2为8.5个月vs. 11.7个月（HR 0.67, P< 0.000 1）, 多变量分析表明与OS有明显相关性; 随机分组前诱导治疗获得缓解患者的中位OS 为18.8个月vs. 24.1个月 （P< 0.000 1）; 对原发灶已切除的同期转移患者, 两组的中位OS为18.0个月vs. 25.0个月（P< 0.000 1）。研究结果显示, 诱导治疗后, 单药化疗联合贝伐单抗维持治疗较停药有更好的生存获益, 尤其是对原发灶已切除的同期转移并经诱导治疗得到缓解的患者, 生存获益更为明显。

AIO 0207研究的结果也显示[8]：一线含5氟尿嘧啶和奥沙利铂的化疗联合贝伐单抗经24周诱导治疗无进展的患者, 随机分入5氟尿嘧啶联合贝伐单抗维持治疗组（A）、单药贝伐单抗维持治疗组（B）或停药观察组（C）, 进展后再引入原方案, 各组的中位PFS1 分别为6.2个月、4.6个月和 3.6个月（P< 0.000 1）, 表明5氟尿嘧啶联合贝伐单抗维持有较长的PFS。亚组分析显示[9]：随机入组时已切除原发病灶的患者, 中位OS分别为23.8个月、26.2个月和23.1个月, 无明显差异（P=0.70）; 到策略失败时间（包括维持和进展后原方案再引入失败时间）在获缓解患者的中位治疗失败时间明显优于疾病稳定的患者（7.5个月vs. 4.6个月, P< 0.000 1）; RAS-wt患者中位治疗失败时间优于RAS-mut患者（8.5个月vs. 7.1个月, P=0.047）。认为单药贝伐单抗维持不亚于氟尿嘧啶联合贝伐单抗维持。

DREAM 研究显示贝伐单抗和厄洛替尼两种靶向药物联合也可用于维持治疗[10]。在含贝伐单抗联合两药化疗方案一线诱导治疗后, 贝伐单抗加厄洛替尼维持优于单纯贝伐单抗维持, 有效率11.5% vs. 22.5%（P=0.003）、PFS 4.9个月vs. 5.9 个月（P=0.012）、OS 22.0个月vs. 25.0 个月（P=0.034）。

上述研究结果表明, 在强烈方案诱导治疗起效后给予降低化疗强度的维持治疗, 尤其是含贝伐单抗的维持治疗可带来生存获益和生活质量的稳定, 是值得进一步探讨的维持治疗模式。这些研究均基于诱导治疗中含有贝伐单抗以及普遍认为抗血管生成药物需要持续使用的观念来选择含贝伐单抗的继续维持。但临床实践中, 并非所有一线都使用靶向药物, 因此, 能否给予其中一个有效的单药化疗维持值得探讨。

1.3 全RAS-wt是能否使用EGFR单抗的新标准

Douillard等[11]报道晚期CRC除了K-RAS外显子2突变外还存在K-RAS外显子3/4和N-RAS外显子2/3/4等突变, 这些新突变与帕尼单抗疗效差有关。后续CRYSTAL、OPUS、FIRE-3、80405等研究的大量数据证实[4, 12, 13, 14, 15], 除常见的40%~50% KRAS外显子2突变外, 还有15%~20%的新突变出现在K-RAS外显子3/4以及N-RAS外显子2/3/4, 这些突变降低了转移性CRC对EGFR单抗的疗效。

一项涉及9个随机对照研究共5 948例患者的Meta分析再次用大数据表明[16], KRAS-exon2-wt中将近20%隐含新的RAS突变, 全RAS野生对比有新RAS突变在EGFR单抗治疗时获得更高的PFS（P< 0.001）和OS（P=0.008）; KRAS-exon2突变和新RAS突变无论使用哪一个抗EGFR单抗、在哪一线治疗和联合哪一方案其PFS和OS均同样无效。因此, 全RAS检测已被各大指南推荐为使用抗EGFR单抗前必须的检查项目。

1.4 新药TAS-102在晚期CRC末线治疗有效

新型抗代谢细胞毒药物TAS-102（三氟胸苷及胸苷磷酸化酶抑制剂Tipiracil复合物）被证实在末线治疗有生存获益[17], 该药物目前正在我国进行Ⅲ 期临床研究。

2 胃癌临床研究进展

2014年胃癌领域的进展主要在新药方面, 一个是Ramucirumab获得FDA的批准, 另一个是中国自主研发的阿帕替尼被证实对晚期胃癌有效。

Ramucirumab是针对VEGFR-2的单抗, 在Ⅲ 期国际多中心REGARD研究中[18], 被证实对一线含氟尿嘧啶或含铂化疗失败的晚期胃癌和胃-食管结合部腺癌有效, OS明显优于安慰剂（5.2个月vs. 3.8个月, P=0.042）。这是第一个被证实对胃癌有效的抗血管生成药物, VEGFR-2成为难治性胃癌治疗的重要靶点, 2014年4月FDA批准了该药在胃癌的适应证。

Ramucirumab 随后又被证实联合紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗有效率更高、生存获益更大[19]。与单药紫杉醇相比, 中位OS为9.63个月vs. 7.36 个月, （P=0.016 9）; 客观有效率为28% vs. 16%（P=0.000 1）。由于紫杉类单药常用于晚期胃癌二线治疗, Ramucirumab联合紫杉醇被认为是晚期胃癌二线治疗的新标准。

另一个抗血管生成药物阿帕替尼（VEGFR-2-TKI）被证实对二线治疗失败的晚期胃癌有效[20], 比安慰剂显著延长中位OS（6.5个月 vs. 4.7 个月, P=0.014 9）和中位PFS（2.6个月vs. 1.8 个月, P< 0.000 1）, 客观有效率分别为2.84% vs. 0, 疾病控制率为42.05% vs. 8.79%（P< 0.000 1）。阿帕替尼成为第一个被证实对胃癌有效的小分子TKI, 该项研究也入选了2014年的“ Best of ASCO” 。

贝伐单抗用于晚期胃癌一线治疗的Ⅲ 期临床研究AVAGAST和AVATAR遭遇滑铁卢, Ramucirumab联合mFOLFOX6一线治疗在Ⅱ 期临床研究中并没超越mFOLFOX6[21], 血管表皮生长因子抑制剂2能否进入一线治疗目前还不得而知。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Venook AP, Niedzwieck , Lenz HJ, et al. CALGB/SWOG 80405: Phase Ⅲ trial of Irinotecan/5-FU/Leucovorin (FOLFIRI) or Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (mFOLFOX6) with Bevacizumab (BV) or Cetuximab (CET)for patients ( pts ) with KRAS wild-type ( wt ) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum(MCRC)[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): Abstr LBA3. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[2] Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus Cetuximab versus FOLFIRI plus Bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): A rand omised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(10): 1065-1075. [本文引用:1] [JCR: 25.117]
[3] Stintzing S, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, et al. Independent radiological evaluation of objective response, early tumor shrinkage, depth of response in FIRE-3 (AIO KRK-0306 ) in the final RAS evaluable population[J]. Ann Oncol, 2014, 25((suppl 4): ): Abstr LBA11. [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[4] Venook A, Niedzwiecki D, Lenz H, et al. CALGB/SWOG 80405: Analysis of patients undergoing surgery as part of treatment strategy[J]. Ann Oncol, 2014, 25((suppl 4): ): Abstr LBA10. [本文引用:2] [JCR: 7.384]
[5] Berry SR, Cosby R, Asmis T, et al. Continuous versus intermittent chemotherapy strategies in metastatic colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis[J]. Ann Oncol, 2014, Jul 23pii: mdu272. [Epub ahead of print] [本文引用:1]
[6] Koopman M, Simkens L, May A, et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with Capecitabine and Bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and Bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. J Clin Oncol , 2014, 32(3s): Abstr LBA388. [本文引用:1]
[7] Koopman M, Simkens L, May AM, et al. Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with Capecitabine + Bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy + Bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. J Clin Oncol, 2014, 3232: Abstr 3504. [本文引用:1]
[8] Arnold D, Graeven U, Lerchenmuller CA, et al. Maintenance strategy with Fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab ( Bev ), Bev alone, or no treatment, following a stand ard combination of FP, Oxaliplatin (Ox), Bev as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): A phase Ⅲnon-inferiority trial (AIO KRK 0207 )[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(15s): Abstr 3503. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[9] Hegewisch-Becker S, Graeven U, Lerchenmüller C, et al. Maintenance strategy with Fluoropyrimidines (FP) plus Bevacizumab (Bev), Bev alone or no treatment, following a 24-week first-line induction with FP, Oxaliplatin (Ox) and Bev for patients with metastatic colorectal cancer: Mature data and subgroup analysis of the Aio Krk 0207 phase Ⅲ study[J]. Ann Oncol, 2014, 25(4s): Abstr 4980 . [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[10] Chibaudel B, Tournigand C, Samson B, et al. Bevacizumab-Erlotinib as maintenance therapy in metastatic colorectal cancer. Final results of the GERCOR DREAM study[J]. Ann Oncol, 2014, 25(4s): Abstr 4970. [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[11] Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 369(11): 1023-1034. [本文引用:1]
[12] Stintzing S, Jung A, Rossius L, et al. Mutations within the EGFR signaling pathway: Influence on efficacy in FIRE-3—A rand omized phase Ⅲstudy of FOLFIRI plus Cetuximab or Bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT)KRAS (exon 2 ) metastatic colorectal cancer ( mCRC ) patients[J]. J Clin Oncol, 2014, 32((3s)): Abstr 445-1034. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[13] Bokemeyer C, Kohne CH, Ciardiello F, et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in OPUS study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) rand omized to FOLFOX4 with/without Cetuximab[J]. J Clin Oncol, 2014, 32((15s)): Abstr 3505. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[14] Ciardiello F, Lenz HJ, Kohne CH, et al. Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) rand omized to FOLFIRI with/without Cetuximab[J]. J Clin Oncol, 2014, 32((15s)): Abstr 3506. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[15] Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. CALGB/SWOG 80405: PhaseⅢ trial of Irinotecan/5-FU/Leucovorin (FOLFIRI) or Oxaliplatin/5-FU/Leucovorin (mFOLFOX6) with Bevacizu-mab (BV) or Cetuximab ( CET ) for patients ( pts ) with expand ed ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum ( MCRC ) [J]. Ann Oncol, 2014, 25((4s)): Abstr 501O. [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[16] Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A, et al. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of rand omized, controlled trials[J]. Ann Oncol, 2015, 26(1): 13-21. [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[17] van Cutsem E, Ohtsu A, Falcone A, et al. Phase ⅢRECOURSE trial of TAS-10vs. placebo, with best supportive care (BSC), in patients ( pts ) with metastatic colorectal cancer ( mCRC ) refractory to stand ard therapies[J]. Ann Oncol, 2014, 25((4s)): Abstr LBA13. [本文引用:1] [JCR: 7.384]
[18] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): An international, rand omised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 383(9911): 31-39. [本文引用:1] [JCR: 39.06]
[19] Wilke H, Muro K, Cutsem EV, et al. Ramucirumab plus Paclitaxel versus placebo plus Paclitaxel in patients with previously treated advanced gastricor gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): A double-blind, rand omised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1224-1235. [本文引用:1] [JCR: 25.117]
[20] Qin Sk. Phase Ⅲ study of apatinib in advanced gastric cancer: A rand omized, double-blind , placebo-controlled trial[J]. J Clin Oncol , 2014, 32((15s)): Abstr4003. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[21] Yoon HH, Bendell JC, Braiteh FS, et al. Ramucirumab (RAM) plus FOLFOX as front-line therapy(Rx) for advanced gastricoresophageal adenocarcinoma (GE-AC): Rand omized, double-blind, multicenter phase2 trial[J]. J Clin Oncol, 2014, 32((15s)): Abstr4004. [本文引用:1] [JCR: 18.038]