PD-1是一种T细胞受体抑制剂, 过去的研究表明, PD-1抗体对黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他实体肿瘤疗效较好, 但PD-1在血液系统恶性肿瘤的疗效如何, 目前还不清楚。研究表明, 里斯细胞存在于PD-1通路以逃避免疫监测。在经典型霍奇金淋巴瘤（Hodgkin' s lymphoma, HL）, 9号染色体9p24.1位点的改变可导致PD-1配体— — PD-L1和PD-L2增加, 促进JAK信号转导和STAT信号通路的激活。我们推测, PD-1抑制剂可以抑制难治/复发（relapsed/refractory, R/R）HL的免疫逃逸。

美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）2014年会议公布了PD-1抗体新药Nivolumab治疗HL的Ⅰ 期临床试验结果^[1]。该研究共纳入23例R/R HL患者, 既往都接受过至少3个失败的治疗方案, 其中78%接受过干细胞移植、78%接受过新药Brentuximab vedotin。静脉给药, 每2周1次, 直到进展或出现不良反应则停药。Nivolumab疗效令人鼓舞, 中位随访40周, 总体有效率87%, 其中包括4例完全缓解（complete response, CR）和16例部分缓解（partial response, PR）, 其余3例疾病稳定（stable disease, SD）。24周的无进展生存率（progression-free survival, PFS）为86%。Nivolumab的安全性也较好, 治疗过程中未出现危及生命的毒副反应或治疗相关死亡。5例（22%）出现了3级以上的严重反应。Nivolumab的初步试验结果是安全有效的。目前治疗HL采用联合化疗方案, 短期和长期毒副作用都较大, 如果PD-1成为标准治疗方案将改变这一现象。

另一种PD-1抗体新药Pembrolizumab的Ⅰ 期临床试验结果也发布在ASH 2014年的会议上。纳入研究的29例均是新药Brentuximab vedotin治疗失败或干细胞移植失败的R/R HL, 6例CR, 13例PR, 有效率达66%, 其结果令人鼓舞。并且Pembrolizumab耐受性较好, 未出现严重的治疗相关不良反应, 仅有3例患者出现轻度不良反应。

挽救性化疗序贯自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplant, ASCT）是R/R HL患者的治疗标准, 约一半的患者可治愈, 但仍有约一半患者在ASCT后复发或进展, 此类患者生存期短, 虽然ASCT后接受低强度预处理的异体干细胞移植可诱导长期缓解, 然而与之相伴随的是非复发相关的高死亡率。Brentuximab vedotin是由CD30单克隆抗体联合可分裂蛋白酶链接肽与微管蛋白阻滞剂的抗体-药物结合物 （Adcetris, ADC）, 其结合至CD30-表达细胞后发生内化, 蛋白水解裂解释放微管蛋白阻滞剂, 破坏微管系统, 引起细胞周期停止和细胞凋亡。一项Ⅱ 期临床试验长期随访102例ASCT后接受ADC的R/R HL患者, 75%患者有效（CR 34%）, 预计中位总生存期（overall survival, OS）和PFS分别为40.5个月和9.3个月, 预计3年OS和PFS为73%和58%。此试验结果表明Brentuximab vedotin可延长HL患者的长期疾病控制^[2]。AETHRA试验最初拟评估ASCT后进行ADC治疗能否预防高危HL进展, 这是一项Ⅲ 期、随机、多中心试验, 比较了ADC和安慰剂治疗327名具有移植后进展风险患者的疗效。所有试验参与者均达到了缓解, 病情趋于稳定, 移植后未复发, 15%的患者发生了不良反应, 144例患者发生了治疗中的外周神经病变^[3]。

Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinas, BTK）是B细胞受体信号通路的重要中介分子, 其在B细胞肿瘤的形成中发挥重要作用。BTK抑制剂在多种非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’ s lymphoma, NHL）中显示出抗肿瘤活性, 包括套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）。基于一项Ⅱ 期临床研究^[4], BTK抑制剂依鲁替尼单药已被美国食品药品监督管理局批准用于接受过至少一种药物治疗的R/R MCL患者。在此研究中, 纳入111例R/R患者, 有效率达68%（CR 21%, PR 47%）, 预计中位有效时间为17.5个月、中位PFS为13.9个月。Wang等进行了一项依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗MCL的Ⅱ 期临床试验^[5], 经过6.5个月的中位随访期, 45例患者可评估疗效。其中33例患者Ki-67﹤50%, 总有效率87% （其中CR 38%, PR 49%）; 12例Ki-67≥ 50%, 总有效率为50%（CR 8%, PR 42%）。未发现治疗相关的毒性死亡事件。此研究初步数据表明, 依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗是安全有效的, 且在Ki-67﹤50%患者中疗效更好。

ABT-199是BH3的二代衍生物, 是口服有效的BCL-2小分子抑制剂, 相比一代抑制剂, 其选择性更高, 临床前模型表明ABT-199对BCL-2的选择性是BCL-XL的100倍, 对血小板抑制作用弱。ABT-199可迅速诱导约80%的R/R慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）患者应答^[6], 而利妥昔单抗单药的疗效轻微且维持时间短, 但可增强其他药物的疗效且毒性无明显增加。CD20阳性淋巴组织恶性肿瘤临床前模型显示, ABT-199和利妥昔单抗具有协同性。Roberts等^[7]的Ⅰ B期研究旨在确定R/R CLL/SLL患者中ABT-199联合利妥昔单抗的最大耐受剂量、推荐Ⅱ 期试验剂量, 对其安全性特点进行评估, 并研究联合应用的药代动力学和疗效。ASH 2014年发布了此项临床试验的数据：入选的患者口服ABT-199, 每天20 mg 起始, 每周加量一次直至200~600 mg, 治疗至PD或出现不能耐受的毒性; 在ABT-199增至最大剂量后每月加用一次利妥昔单抗, 375 mg/m²起始, 之后500 mg/m², 共6次。49例患者纳入研究, 其中剂量增加组41例, 安全性分析组8例。研究的中位时间为201天（1~624天）。13例患者中止治疗, 剂量增加组中34例可评估疗效, 总体缓解率为88%, 其中11例（32%）CR/Cri, 20例（56%）达到PR。20例（41%）患者出现严重不良事件, 包括发热（6%）和粒缺伴发热、输注反应、肿瘤溶解综合征、Richter转化（均4%）。根据安全性分析, ABT-199的推荐Ⅱ 期试验剂量为400 mg。

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）再激活是利妥昔单抗的致命并发症, 最优预防性抗病毒方案目前尚无定论。林桐榆等在中国10家医学中心进行了一项随机、开放的Ⅲ 期临床试验。此研究纳入标准是HBV表面抗原阳性、肝功能正常、血清HBV DNA水平﹤10³拷贝/mL, 未接受过抗病毒治疗的患者。此研究从2008年2月至2012年12月共纳入121例患者, 随机分至恩替卡韦组（n=61）或拉米夫定组（n=60）, 给药方法是R-CHOP治疗开始前1周予恩替卡韦0.5 mg/d或拉米夫定100 mg/d至化疗结束后6个月^[8]。

随访至2013年5月25日, 恩替卡韦组的HBV相关性肝炎、HBV再激活、因肝炎化疗中断发生率均显著低于拉米夫定组（0% vs. 13.3%, P=0.003; 6.6% vs. 30%, P=0.001; 1.6% vs. 18.3%, P=0.002）。恩替卡韦组和拉米夫定组治疗相关的不良事件发生率为24.5% vs. 30%, 差异无统计学意义。

此研究表明在血清HBV表面抗原阳性接受R-CHOP化疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中, 与拉米夫定相比, 恩替卡韦可使HBV相关肝炎和HBV再激活的发生率均降低。如果这些结果可被复制, 则支持恩替卡韦应用于这类患者。