在肿瘤发生发展过程中往往伴随着分子水平的异常, 在特定的肿瘤中发现一个或多个这种异常的分子就能够制定出更加精准的治疗方案, 肿瘤个体化的治疗概念也由此应运而生。精准医学 （precision medicine）是指利用遗传的信息指导个体疾病的诊断和治疗^{[1, 2]}。新涌现的许多临床试验也是针对肺癌基因组学和蛋白组学水平的变化而设计的, 让更多的患者能依据其身体内癌细胞的变化接受精准治疗。癌症基因图谱研究网络曾针对切除的肺腺癌进行组织信使RNA、microRNA、DNA测序以及甲基化和蛋白组学的相关分析, 提示多个基因的异常与肿瘤的发生和发展相关^[3]。但就目前已知的突变, 不论是DNA、mRNA或者蛋白水平都只能解释一部分肿瘤的发生, 其它的机制和信号通路有待进一步的研究。

基于遗传信息的研究, 进行精准治疗给肺癌患者的生存带来了巨大的获益。2014年Kris 等^[4] 在JAMA上报道肺癌突变联盟（lung cancer mutation consortium, LCMC）的研究结果。该研究收集2009-2012年美国多个中心1 007例晚期肺腺癌患者进行了至少一项基因的检测, 如条件允许则给予相应的靶向治疗。64%的患者可以检测到驱动癌基因。研究发现, 相比ECOG 1594^[5], 非选择性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者使用第三代含铂双药方案的中位总生存期（overall survival, OS）为7.4~8.1个月, 采用LCMC计划, 有肿瘤基因突变又获得相应靶向药物治疗的患者, 中位OS可以达到3.5年, 有肿瘤基因突变而未获得相应靶向药物治疗患者的中位OS为2.4年[风险比（hazard ratio, HR）为0.69, P=0.006]。因此, 对于NSCLC患者, 在治疗前明确肿瘤驱动基因状态, 已经逐步成为肿瘤科医生的共识。

如上所述, 发现驱动基因并能给予有效的治疗可以明显延长晚期NSCLC的生存时间。2014年针对NSCLC的靶向治疗取得明显进展, 一方面部分解决了临床中遇到的耐药问题, 另一方面新的靶向药物的出现使得NSCLC患者的治疗有了更多的选择。

2014年免疫检查点抑制剂的相关研究报道表明, 针对Checkpoint的治疗更有前景。PD-1是活化的T细胞表达的Checkpoint受体, 通过与它的配体PD-L1和PD-L2相互作用下调T细胞的活性。Ⅰ 期KEYNOTE-001研究中^[27], 194例复治的NSCLC患者接受Pembrolizumab治疗, PD-L1阳性患者的ORR为23%, PD-L1阴性患者的ORR为9%, PFS为10~11周。难能可贵的是, PD-L1阳性的初治NSCLC患者, Pembrolizumab作为一线治疗（三种剂量组）按照RECIST标准评估, ORR可达到26%, PFS为27周, 按照免疫相关评价标准（immune related response criteria, irRC）评估, ORR可达47%, PFS为37周, 副作用可耐受, 52%的患者出现了药物相关不良事件, 多数为1~2级, 其疗效可以与一线含铂双药化疗方案媲美。

Ⅰ 期CA209-003临床研究报道了三个不同剂量的Nivolumab治疗多线治疗失败的NSCLC患者, 可以获得较长时间的疾病控制, ORR为17%, 中位OS为9.9个月, 鳞癌和非鳞癌的中位OS相似, 3 mg/kg剂量组为最佳疗效组, ORR为24%, 中位OS为14.9个月, Nivolumab联合含铂双药化疗也取得较好效果, ORR为30%~50%, 1年OS率可达到59%~87%^[28]。Nivolumab联合厄洛替尼, 24周的PFS率为51%, OS为39.4周, 其中1例患者未接受过厄洛替尼治疗, 疗效几乎CR, 其OS为72周^[29]。令人振奋的是, Nivolumab的Ⅲ 期临床试验CheckMate-017取得突破性进展, Nivolumab的疗效远优于多西紫杉醇而使试验提前终止。Nivolumab进入临床应用指日可待。

历时8年关于NSCLC新辅助治疗的Meta 分析于2014年在Lancet上发表^[30]。这是一项根据研究者提供基于个体原始数据的Meta分析, 包括了15项随机对照研究（randomised controlled trial, RCT）, 2 385例患者, 其中1 427例患者已经死亡。其结果表明新辅助化疗可以给患者带来显著的生存获益（HR=0.87, P=0.007）, 5年生存率的绝对值提高5%（从40%提高到45%）。之前Pignon等发表的Meta分析也提示, 术后辅助化疗可以使患者的5年生存率的绝对值提高5.4%, 其中Ⅱ 期和Ⅲ A期患者获益最大。Felip等^[31]将624例患者随机分为三组（单独手术组、新辅助化疗组、辅助化疗组）, 三组患者的5年生存率差异无统计学意义。2014年ESMO上吴一龙教授公布了一项在中国进行的多中心的前瞻性非干预性研究（ICAN）^[32], 共入组568例患者, 结果也发现在真实世界里辅助化疗未能给患者带来获益, 患者的3年无疾病生存时间（disease-free survival, DFS）主要与术后病理分期有关。对于这些争议, 吴一龙教授考虑为在临床试验中有严格的纳入排除标准, 而在真实世界中不会很严格, 将临床试验的结果转化为临床实践也必须和临床试验一样严格挑选患者, 否则适得其反。对于Ⅱ 期和Ⅲ 期NSCLC患者, 如果PS状态良好、术后恢复快、有足够的器官功能且患者同意, 4个周期的含铂双药辅助化疗可以作为标准方案治疗。

抗血管生成抗体Cyramza（Ramucirumab）联合多西紫杉醇对比与安慰剂联合多西紫杉醇二线治疗NSCLC, 中位OS延长了将近1.5个月^[33]。可贵的是, 这个研究没有将鳞癌患者排除在外, 在组织学亚组分析中, 无论鳞癌还是非鳞癌PFS均能获益。鉴于NSCLC患者人数众多, 即使是这样的小获益也能对临床带来很大的影响。FDA批准了Cyramza的肺癌适应证。

抗血管生成药物联合EGFR-TKI也可谓是锦上添花。Kato等^[34]使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比厄洛替尼单药, PFS显著延长（16.0个月 vs. 9.7个月）, 联合用药组的ORR为69%, DCR为99%, 未发现新的安全性问题。

2014年是基因组检测蓬勃发展的一年, 基因组检测技术从有限的研究所走向医院, 人们对肿瘤的认识和治疗已经进入新的纪元。二代测序具有快速准确、相对便宜、可以定量和能发现异质性的优点, 将会逐渐广泛应用于临床。肿瘤的分类也将从根据组织起源和解剖部位, 转变为按基因突变状态进行分类, 对肿瘤基因组检测将成为主流。

新一代TKI由于对EGFR野生型无作用, 相关的皮疹、腹泻等副作用明显减少, 而且对T790M阳性患者也有疗效, 如果用于一线治疗, 疗效是否显著优于传统的TKI?第一代TKI治疗失败后是选择化疗还是选择新一代TKI?ALK抑制剂也有类似的故事, 期待进一步的临床研究结果。

由于免疫治疗、靶向治疗以及化疗的作用机制存在很大的差异, 免疫治疗与靶向治疗或化疗联合、抗CTLA-4抑制剂和抗PD-L1抗体联合的相关研究正在进行中, 两两联合可能使患者进一步延长生存时间, 关键在于如何通过基因组学的方法寻找免疫治疗的获益人群。

新辅助化疗和辅助化疗仍然是部分Ⅱ 期和Ⅲ A期患者标准治疗, 严格挑选患者, 将来对于辅助治疗应该更关注如何根据生物标志物、基因突变状态来选择方案。