Mok TS, Wu YL, Nakagawa K, et al. Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor（EGFR） mutation-positive non-small-cell lung cancer（NSCLC） after progression on first-line Gefitinib： The phase Ⅲ , randomised IMPRESS study[J]. Ann Oncol, 2014, 25（4s）： Abstr LBA2_PR.

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一线表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）对于大部分EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者疗效显著, 但随后不可避免地获得性耐药, 出现疾病进展。这时继续靶向治疗是否能有临床获益尚不明确, 专家们设计了一项Ⅲ 期、双盲、多中心的临床研究— — IMPRESS, NCT01544179。

评估一线吉非替尼治疗疾病进展后继续口服吉非替尼联合顺铂/培美曲塞化疗对比安慰剂联合顺铂/培美曲塞化疗的有效性和安全性。

• 研究条件：由中国、日本、韩国、西班牙、法国、英国6个亚太和欧洲国家的71个临床中心参与研究。

• 研究入组起止时间：2012年2月至2014年10月。

• 研究方法：多中心, Ⅲ 期, 随机对照临床试验。

• 研究对象：入组标准为年龄18岁以上（日本20岁以上）、未经化疗且EGFR突变阳性的局部晚期、转移性NSCLC, 一线吉非替尼治疗后出现疾病进展。

• 干预措施：EGFR突变阳性的局部晚期、转移性NSCLC, 一线吉非替尼治疗后出现疾病进展患者被随机分为吉非替尼治疗组和对照组。吉非替尼治疗组的方案为吉非替尼250 mg/d联合培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²化疗; 对照组为安慰剂联合培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²化疗。

• 评价指标：主要终点指标为无进展生存时间（progression-free survival, PFS）; 次要临床终点指标为总生存期（overall survival, OS）, 客观缓解率（objective response rate, ORR）, 疾病控制率（disease control rate, DCR）以及安全性和毒性。

本研究共入组265名患者, 133名患者接受吉非替尼治疗, 132名（67.3%）被随机分配到对照组。

吉非替尼治疗组对比对照组PFS并无显著改善, 风险比0.86, 95%可信区间0.65~1.13, P=0.273; 中位PFS均为5.4个月。

OS数据暂不成熟（33%患者死亡）, 初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS, 风险比1.62, 95%可信区间1.05~2.52, P=0.029。

两组的ORR和DCR无差异。不良反应主要为恶心（64% vs. 61%） 和食欲下降（49% vs. 34%）; 未观察到间质性肺部疾病的出现; 吉非替尼组1/2级胃肠道毒性更为多见, 不良反应致患者死亡2例, 与吉非替尼联合培美曲塞/顺铂治疗相关; 对照组死亡1例, 与培美曲塞/顺铂治疗相关。

IMPRESS研究是第一项也是唯一的一项Ⅲ 期随机研究证实一线吉非替尼治疗疾病进展后, 继续口服吉非替尼联合化疗并无临床获益, 标准的二线治疗仅为双药化疗。吉非替尼联合培美曲塞/顺铂化疗的安全性和预期一致。

EGFR-TKI在PFS、生活质量以及耐受性方面具有显著性优势, 为此, 已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗方法。但是, 几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者最终均产生获得性耐药。到目前为止, 对于获得性耐药的患者的最佳治疗仍未明确, 中止EGFR-TKI治疗、开始含铂两药方案化疗, 还是联合应用EGFR-TKI与含铂两药方案化疗仍未有定论。

IMPRESS研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期全球多中心临床试验, 旨在比较吉非替尼获得性耐药后的晚期NSCLC患者继续应用吉非替尼并联合化疗与单用化疗的疗效和安全性。该研究在欧洲/亚太地区71个中心共入组265例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR突变阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者, 随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。

这项研究设计的初衷是明确的, 就是探索靶向治疗时代临床上经常会困惑的问题：EGFR-TKI治疗进展后是否应该继续TKI治疗?研究结果显示, 两组主要终点PFS均为5.4个月, ORR、DCR无显著差异, OS结果未成熟, 目前初步结果支持单用化疗组。虽然这项研究的结果是阴性的, 但临床意义不容忽视, 双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。

但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI获得性耐药的机制及EGFR-TKI治疗后复杂的进展模式, 例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等, 另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物, 导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高, 对化疗的预测标志物分析不足也可能潜在影响了本研究的结果。此外, 肿瘤的异质性在EGFR-TKI失败后更加明显, 其耐药机制涉及到EGFR T790M突变, c-MET基因扩增, HER2基因扩增, 小细胞肺癌转化, 鳞癌转化, PIK3CA突变与扩增。因此, EGFR-TKI获得性耐药后的NSCLC不是单一疾病, 而是多种多样, 将他们放在一起进行研究、采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

因此, 在我们临床实践中遇到这类患者还需具体情况具体对待, 如果条件许可建议再活检, 明确耐药的具体机制, 目前研究结果显示, T790M点突变占到EGFR-TKI耐药机制的50%左右, 第三代EGFR-TKI药物针对出现T790M的获得性耐药患者, 无论是PFS、毒副反应以及疾病缓解率方面都有显著性优势。其他耐药机制包括c-MET基因扩增, 病理类型的转变等。其次, 区分患者不同的进展方式, 如出现局部进展, 可以继续靶向治疗联合局部治疗, 如出现广泛进展, 则可以根据IMPRESS研究的结果, 一线耐药进展后不再给予TKI, 而是单用化疗。

未来关于EGFR-TKI治疗进展后采取何种策略, 仍需进一步精细区分进展模式及各种耐药分子机制, 从而采取个体化的治疗策略。