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周刚, 彭境罗, 刘幸生, 姜庆. f/t PSA与PSAD对tPSA灰区且直肠指检阴性前列腺癌诊断价值的Meta分析.循证医学,2015, 15(1): 48-52
ZHOU Gang, PENG Jing-luo, LIU Xing-sheng, JIANG Qing. Diagnostic Value of f/tPSA Versus PSAD for tPSA Gray Zone Prostate Cancer with Normal Digital Rectal Examination： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(1): 48-52  
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f/t PSA与PSAD对tPSA灰区且直肠指检阴性前列腺癌诊断价值的Meta分析
周刚, 彭境罗, 刘幸生, 姜庆
重庆医科大学附属第二医院泌尿外科, 重庆400016
通讯作者：姜庆,Tel：023-63693578; E-mail：jq001002@sina.com

作者简介:周刚（1989-）,男,重庆人,硕士研究生,从事泌尿外科研究。

摘要

目的 系统评价在直肠指检阴性时,总前列腺特异性抗原处于诊断灰区（4~10 ng/mL）,比较游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值与前列腺特异抗原密度对前列腺癌的诊断效能。方法 利用计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库等中外文数据库2014年3月以前公开发表的中、英文文献,收集所有关于比较游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值与前列腺特异抗原密度诊断前列腺癌的文献,采用QUADAS-2进行质量评价,用MetaDisc1.4软件进行Meta分析。 结果 共纳入7篇文献,样本量为900例,游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值与前列腺特异抗原密度汇总敏感度分别为0.70（95%可信区间0.62~0.77）和0.70（95%可信区间0.62~0.77）,汇总特异度分别为0.62（95%可信区间0.59~0.66）和0.68（95%可信区间 0.65~0.72）, Q指数分别为0.674 4和0.729 1,综合受试者工作特征曲线下面积分别为0.726 7和0.792 2, Z检验显示其差异无统计学意义（ P>0.05）。结论 在直肠指检阴性且总前列腺特异性抗原处于4~10 ng/mL时,游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值与前列腺特异抗原密度对前列腺癌的诊断效能无明显差异。

关键词: 前列腺癌; 前列腺特异性抗原; 前列腺特异性抗原密度; 游离前列腺特异性抗原/总前列腺特异性抗原比值; Meta分析
中图分类号:R737.25 文献标识码:A
Diagnostic Value of f/tPSA Versus PSAD for tPSA Gray Zone Prostate Cancer with Normal Digital Rectal Examination： A Meta-Analysis
ZHOU Gang, PENG Jing-luo, LIU Xing-sheng, JIANG Qing
Department of Urology, Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016, China
Abstract

Objective Performing a meta-analysis to compare the diagnostic value of the ratio of free to total prostate-specific antigen （f/tPSA） with prostate specific antigen density （PSAD） for prostate cancer patients who had a negative normal digital rectal examination （DRE） and PSA level between 4 and 10 ng/mL. Methods PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, and Chinese Biomedical Literature Database were searched to identify related studies up to March 2014. Two independent reviewers performed the literature review and data extraction. Eligible studies presented data on diagnostic value of prostate cancer by f/tPSA and PSAD. The quality of included studies was assessed according to standard Quality Assessment of Diagnosis Accuracy Studies （QUADAS） criteria. The pooled data were analyzed with Meta-DiSC1.4 software. Results Seven studies including 700 prostate cancer patients with a negative DRE and PSA level between 4~10 ng/mL were included. The pooled sensitivity, specificity and the Qindex of f/tPSA in the diagnosis of prostate cancer were 0.70 （95%CI 0.62~0.77）, 0.62 （95%CI 0.59~0.66） and 0.674 4, respectively, with comparison of those of PSAD being 0.70 （95%CI 0.62~0.77）, 0.68 （95%CI 0.65~0.72） and 0.729 1, respectively. The areas under the receiver operating characteristic curve （AUROC） of f/tPSA and PSAD were 0.726 7 and 0.792 2, respectively （ P>0.05 by the Z-statistic）, and no statistically significance was found.Conclusion The diagnostic value of f/tPSA and PSAD had no significant difference for prostate cancer patients with a normal DRE and PSA level between 4~10 ng/mL.

Key words: prostate cancer; prostate-specific antigen; prostate-specific antigen density（PSAD）; free prostate-specific antige/total prostate-specific antige （f/tPSA）; meta-analysis

前列腺癌在美国和其他西方国家是一种很常见的恶性肿瘤, 据统计, 美国2010年前列腺癌新发病例和死亡病例已超过肺癌, 占男性死亡原因的第二位[1]。近十年来, 前列腺癌在我国的发病率呈明显上升趋势, 已经成为发病率增长最快的肿瘤之一[2]。前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）一直被认为是最权威的肿瘤标志物之一, 尤其在早期前列腺癌诊断方面[3]。然而PSA对前列腺组织存在特异性, 对于前列腺癌却无明显特异性。尤其当总PSA（total PSA, tPSA）在4~10 ng/mL（诊断灰区）时, 其诊断效能明显降低。为了提高对前列腺癌的诊断率, 游离PSA（free PSA, fPSA）、PSA速率（PSA velocity, PSAV）、fPSA与tPSA比值（f/tPSA）、PSA密度（PSA density, PSAD）等血清PSA修正值被相继应用于前列腺癌的诊断中[4]。其中, 在直肠指检未发现异常, 而tPSA在4~10 ng/mL（诊断灰区）时, 我们常常使用f/tPSA和PSAD两个指标来提高诊断效能, 但这两个指标在诊断前列腺癌的特异度和敏感度, 现有文献报道差异较大[5, 6], 党瑞锋等[7]在一项系统评价中发现两者不存在显著差异。本文应用循证医学的原理和方法, 收集f/tPSA和PSAD对于前列腺癌诊断的相关文献, 并进行Meta分析, 旨在比较f/tPSA和PSAD在tPSA诊断灰区且直肠指检阴性时诊治前列腺癌的效能差异。

1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准

（1）所有纳入研究的对象均有“ 金标准” （病理学检查）结果, 不限种族、国籍和年龄等。（2）血清tPSA测定值为4~10 ng/mL且直肠指检阴性。（3）文献有原始的数据, 能够直接或间接获得关于f/tPSA和PSAD对于前列腺癌诊断的真阳性数、假阳性数、真阴性数及假阴性数, 且研究对象为同一人群。

1.1.2 排除标准

（1）研究提供的是f/tPSA或PSAD联合其他指标诊断的数据, 无法提取f/tPSA或PSAD单独诊断的相关数据。（2）会议、文献综述、案例报道、评论等。

1.2 文献检索

利用计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）（1978年1月至2014年3月）、中国知网（CNKI）（1979年1月至2014年3月）等2014年3月以前公开发表的中、英文文献。中文检索词包括“ 前列腺癌” 、“ 前列腺特异性抗原” 、“ PSA密度” 、“ 游离PSA比率” ; 英文检索词包括“ Prostate Cancer” 、“ PSA” 、“ PSAD” 和“ f/tPSA” 。同时, 用Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献, 追查已纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选

严格按照纳入和排除标准筛选文献, 2位研究者独立阅读所获文献的题目和摘要, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献阅读全文, 以确定是否真正符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入文献的结果, 对有分歧而难以确定者, 通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。

1.4 数据提取及测量指标

1.4.1数据提取

由2名评价员独立选择文献、提取资料并交叉核对, 确保文献提取和质量评价的结果一致, 意见不一致时通过讨论或向专家咨询解决。缺乏的资料通过与作者联系予以补充。提取的主要资料包括：（1）试验的基本情况、两组患者的基线情况和疾病状况。（2）试验设计、检查方法、结果测量指标、反应研究质量的指标。

1.4.2测量指标

合并敏感度（sensitivity, SEN）、合并特异度（specificty, SPE）、合并阳性似然比（positive likelihood, +LR）、合并阴性似然比（negative likelihood, -LR）、诊断优势比（diagnostic odds ratio, DOR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）。并进行综合受试者工作特征曲线 （summary receiver operating characteristic, SROC）分析, 估计SROC曲线下面积（area under curve, AUC）和Q指数, 通过计算SROC曲线下的面积大小比较两种指标的诊断效能。

1.5 文献质量评价

采用经过改良重新设计的诊断研究评价工具QUADAS-2[8], 从偏倚及临床适用性两方面进行评价, 并分别从患者的选择、待评价试验、金标准、病例流程及进展情况四个方面来找出各种偏倚的原因, 由2名评价者独立评价文献质量, 遇到不一致时讨论解决。每个条目包括“ 是” 、“ 否” 和“ 不清楚” , “ 是” 为满足此条标准, “ 否” 为不满足或未提及, “ 不清楚” 为部分满足或无法从文献中得到足够信息。

1.6 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的Meta Disc1.4软件做Meta分析[9]。首先进行异质性分析, 采用Spearman相关分析检查有无阈值效应引起的异质性; 对其他异质性通过计算I2来分析, 如果I2大于50%则表明研究间存在异质性, 应先分析异质性来源, 排除研究设计质量、诊断方案不同等方面问题后采用随机效应模型合并统计量, 如果I2小于50%, 则表明研究间异质性不明显, 则选择固定效应模型合并统计量。检验水准为α =0.05, 分析指标为合并效应量及其95%CI。

2 结果
2.1 纳入研究的基本特征

初检出文献857篇文献, 其中中文文献183篇, 英文文献674篇, 经初步筛查后排除文摘、综述、讲座、述评等类型文献588篇, 再进一步详细阅读文题和摘要后剔除研究目的、研究对象、检测方法等明显不符合纳入标准的文献236篇。然后对于剩余33篇文献查找全文, 进行全文阅读、质量评价, 进一步剔除无法获取有效四格表数据的16篇及未明确直肠指诊结果的10篇文献。详细文献筛选流程见图1, 最终纳入研究7项, 共包括900例患者进行研究, 纳入研究的基本特征见表 1。

图1 文献筛选流程表

表1 纳入研究的基本情况a：真阳性 b：假阳性 c：假阴性 d：真阴性
2.2 纳入文献质量评价

采用QUADAS-2评价入选文献质量, 结果显示所有研究均以病理诊断作为金标准, 且均明确描述了试验步骤和操作方法。对于研究结果的判定临界值, 各研究均未提前确定, 且最终采用的临界值差异较大, 考虑为此项研究产生偏倚的主要因素。各研究对于PSA检测方法和检测仪器的选择没有一个统一的标准, 这让我们不得不担心其临床适用性。具体评价结果详见图2。

图2 偏倚风险图

2.3 异质性分析

本研究f/tPSA和PSAD的灵敏度对数与特异度对数的Spearman相关系数（rs）分别为0.643（P=0.119）和0.559（P=0.192）, 提示不存在阈值效应。DOR的Cochran-Q值分别为10.22（P=0.015 7）和11.14（P=0.024 1）, 提示存在较为明显的非阈值效应。

2.4 诊断准确性

用随机效应模型分析合并效应量。合并结果详见图3和图4。经过Meta分析后得到f/tPSA与PSAD诊断前列腺癌的敏感度、特异度、+LR、-LR以及DOR等汇总值及95%CI, 见表2。SROC分析f/tPSA与PSAD检查的SROC曲线下面积分别为0.726 7和0.792 2, Q指数分别为0.674 4、0.729 1, Z检验显示其差异无统计学意义（P> 0.05）, 详见图5和图6。

图3 f/tPSA的诊断效能

图4 PSAD的诊断效能

表2 合并效应量Meta分析结果

图5 f/tPSA诊断前列腺癌的汇总ROC曲线

图6 PSAD诊断前列腺癌的汇总ROC曲线

3讨论

自20世纪70年代末Wang等首先采用免疫沉淀法从人前列腺组织中分离和提纯到PSA后, 其明显优于前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase, PAP）的诊断敏感性、特异性, 促使其在临床上被广泛应用[17]。PSA作为一种前列腺上皮细胞产生并分泌的糖蛋白, 具有良好的组织特异性, 但缺乏疾病特异性[18]。故而作为诊断前列腺癌的理想指标尚缺乏足够的准确度和特异度。

尤其在tPSA处于4~10 ng/mL, 而直肠指检为阴性时, 我们是否应该行前列腺穿刺, 一直困扰着泌尿外科医生。近年来研究发现, 当tPSA位于诊断灰区时, f/tPSA与PSAD对筛查前列腺癌有较好的临床价值[19]。血清PSA在我们人体以游离态和结合态两种形式存在。在前列腺癌中, 前列腺癌细胞存在抗糜蛋白酶（antichymotrypsin, ACT）的大量表达, 其与fPSA 结合形成复合物。而在前列腺增生组织中ACT的表达量较低, 仅为前列腺癌的1%, 因此fPSA的比例较高[20]。Kandirali等[21]研究发现, 前列腺增生组织每增加1 g, 血清PSA 水平升高0.3 ng/mL, 而前列腺癌组织每增加1 g, 血清PSA 将升高3.5 ng/mL。由此以PSAD指标来作为前列腺癌的辅助诊断受到越来越多的关注。但关于f/t PSA与PSAD之间的诊断效能各家文献报道差异较大, Catalona等[5]认为在筛检前列腺癌方面, f/tPSA可取代PSAD, 而Zheng等[6]却认为PSAD在预测前列腺癌方面更有价值。

本文通过对f/tPSA与PSAD诊断前列腺癌所得数据进行分析, 结果表明tPSA处于4~10 ng/mL时, f/tPSA与PSAD之间的敏感度和特异度无明显差别, 两者对于直肠指检阴性, tPSA灰区前列腺癌的诊断均有重要临床指导意义。通过计算SROC的AUC来比较诊断试验的诊断效能, 结果提示两者无明显差异。临界值引起的阈值效应是诊断性试验异质性的主要来源。本研究不存在阈值效应。在数据提取过程中, 对于有多个临界值的文献, 根据参考文献, 笔者以f/tPSA< 0.15、PSAD> 0.16为临界值提取数据。本文纳入的7个研究中, 诊断的敏感度、特异度差异较大, 可能是以下原因所致：（1）研究所纳入人群由于地域、种族、年龄阶段等不同而产生差异。（2）各研究所运用的检测PSA的方法和检测所用仪器的来源不同。（3）B超检查结果很大程度上受到B超检查医师水平和经验的影响。

本研究尚有以下不足之处：（1）虽然采取了广泛的检索策略, 但因诸多原因未能获取未发表的文献, 因而不能排除潜在的发表偏倚。（2）因纳入的研究数量和评价指标所限, 未能进行Meta回归, 未对发表偏倚的存在与否进行探讨。（3）检索文献的语种仅局限于中文和英文, 可能会因漏检其他语种的关于前列腺癌早期诊断试验而造成的语种偏倚; （4）纳入研究质量差异较大, 纳入文献数量偏少。望相关领域工作者更多地开展设计严谨、大样本、多中心的诊断性试验。

本研究的临床意义：（1）推荐在临床工作中遇到直肠指检阴性且tPSA处于4~10 ng/mL时, 参考f/tPSA、PSAD, 有条件的情况下可联合二者以提高诊断准确性; （2）众所周知, 早期前列腺癌根治性治疗后预后十分乐观, 关键就在于我们能够早期发现。为了更早、更准确地诊断前列腺癌, 我们需要多中心合作, 积累更多的样本量, 采用统一标准的实验室检测方法, 才能够得出可靠性更高、指导意义更强的检测方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

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