Cortazar等^[8]领衔的CTNeoBC协作组2014年在Lancet上发表研究结果, 探讨乳腺癌新辅助治疗病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）与长期临床获益的关系, 从12项国际试验中共纳入了11 955例患者。研究者发现, pCR率的增高与无事件生存（event-free survival, EFS）和总生存（overall survival, OS）几乎无相关性。Berruti等^[9]2014年发表在JCO的另一研究结果也得出了相似的结论。

关于HER2阴性早期乳腺癌中贝伐珠单抗的角色, 2014年ASCO大会报告了 E5103试验的结果^[10]。该试验选择HER2阴性乳腺癌, 按照1∶ 2∶ 2将4 994例HER2阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者随机分配到三个治疗组中。除了多柔比星和环磷酰胺以及每周使用紫杉醇, 患者或接受安慰剂（A组：AC> T）, 或在化疗期间接受贝伐单抗（B组：BvAC> BVT）, 或先在化疗期间接受贝伐单抗治疗之后再接受贝伐单抗单药治疗10个周期（C组：BvAC> BVT> BV）。主要终点指标为无浸润性乳腺癌生存期。三组的5年无浸润性乳腺癌生存期相似, 分别为77%、76%和80%。研究表明, 在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的HER2阴性乳腺癌患者的无浸润性乳腺癌生存期或者OS。

第二个关于HER2阴性的早期乳腺癌贝伐珠单抗的研究— — NSABP B-40^[11], 探索贝伐珠单抗和/或化疗联合标准新辅助化疗方案治疗可手术HER2阴性乳腺癌是否能提高DFS。结果显示, 联合贝伐珠单抗可提高DFS。

Azambuja等^[12] 2014年在Lancet Oncology上发表了NeoALTTO试验的结果, 该试验将HER2阳性早期乳腺癌患者随机分为静脉曲妥珠单抗、口服拉帕替尼及拉帕替尼与曲妥珠单抗联合治疗三组, 3年随访时, 拉帕替尼组3年EFS率为78%[95%可信区间（confidence interval, CI）为70%~84%], 曲妥珠单抗组为76%（95%CI 68%~ 82%）, 联合治疗组为84%（95%CI 77%~89%）。拉帕替尼和曲妥珠单抗组间的EFS率无差异。而ALTTO试验的结果也显示, 三个治疗组患者的4年DFS率相似, 其中曲妥珠单抗组为86%, 拉帕替尼+曲妥珠单抗同时治疗组为88%, 序贯治疗组为87%。

以上研究结果提示, 目前仅在HER2阴性且ER阴性的乳腺癌中, 新辅助治疗联用贝伐珠单抗可为患者带来较高的临床获益。对于乳腺癌新辅助治疗病理学缓解是否可以预测长期的临床获益仍需要等待更多临床研究的证据。以现有的临床证据, 贝伐珠单抗仍未能成为乳腺癌新辅助治疗的金标准, 未能改变乳腺癌的临床实践。

这是一个针对ER阳性、绝经后进展期乳腺癌一线治疗的Ⅱ 期临床试验, 比较了ER下调剂氟维司群500 mg及非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑1 mg在一线治疗的疗效, 当以OS作为研究终点指标时, 中位随访96个月, 氟维司群组的OS为54.1个月, 阿那曲唑组为48.4个月（HR=0.70, 95%CI 0.50~0.98, P=0.041）, 差异有统计学意义。这一阳性结果动摇了芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌ER阳性患者作为一线治疗药物的地位。正在进行的FALCON— — 关于氟维司群在ER阳性的一线治疗的Ⅲ 期临床研究, 将会为我们在这一亚组患者治疗的临床实践的改变提供最重要的证据。

Palbociclib（PD 0332991）是一种口服的高选择性CDK4/6激酶抑制剂, 可激活细胞周期蛋白D1, 从而抑制细胞从G1期进入S期。临床前试验已证实了Palbociclib的敏感性与ER亚型, 细胞周期蛋白D1和Rb蛋白的高表达、p16的低表达有关。 Finn等2014年在美国癌症研究协会的年度大会上报告了PALOMA-1/TRIO-18（A5481003）研究, 比较了绝经后ER阳性、HER2阴性的此前未接受过治疗的晚期乳腺癌患者中Palbociclib联合来曲唑和来曲唑单药的疗效。在该研究的第二部分, 纳入的是绝经后ER阳性、HER2阴性, 并有CCND1扩增和/或p16缺失的患者, 探索寻找分子标志物预测CDK4/6激酶抑制剂的疗效比较两种治疗方案的疗效。以无进展生存作为研究终点指标, Palbociclib联合来曲唑组的中位无进展生存期为20.2个月, 优于来曲唑单药组的10.2个月（HR 0.488, 95%CI 0.319~0.748, P=0.000 4）, 差异有统计学意义。这一研究的阳性结果让我们对未来充满希望, 后续第二部分分子标志物研究让我们充满期待。可能为乳腺癌内分泌治疗带来重要的临床实践改变, 但我们仍然需要等待PALOMA-4（A5481027）Ⅲ 期临床试验、LEE011和Abemaciclib（LY2835219）等临床研究的最终结果, 来证实这个可能性。

2014年关于晚期乳腺癌的临床研究中, 贝伐珠单抗维持治疗和PI3K靶向治疗的临床研究结果暂不能改变临床实践^{[15, 16]}; 逆转曲妥珠单抗耐药的证据有所增加, 但还不能改变临床实践^[17]; 在三阴型乳腺癌的相关研究中, Mayer等^[18]发表的数据显示, 铂类药物的使用仅在有BRCA1/2突变的三阴型乳腺癌患者中可能有临床获益; 在乳腺癌免疫治疗领域, Loi等^[19]发表的文章提示, 初步证据显示乳腺癌免疫治疗的前景, 但还不足以改变目前临床实践。

2014年, 我们身处最重要的医学时代, 其中在乳腺癌领域发布的每个重要临床研究的结果都在绽放光彩, 在历史的时刻都留下了独一无二的生动印记。而这些结果也改变了我们的临床实践, 为患者带来更多的临床获益。抵达2015年, 它们是过去, 它们也是现在; 它们是历史, 它们也是未来。