2014 年改变乳腺癌临床实践的研究进展
廖宁
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介:廖宁(1970-),女,广东河源人,医学博士,主任医师,主要研究方向为乳腺癌的多学科综合治疗。

摘要
关键词: 乳腺癌; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R737.9 文献标识码:A
2014 Research Advance in Alerting Breast Cancer Clinical Practice
LIAO Ning
Author’s address: Breast Department, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Keyword: breast cancer; research advances; clinical trials

2014年,乳腺癌的治疗取得巨大进步,局部和全身复发率都显著降低了,这得益于高质量的多学科协作团队,以及多年来一些重要的改变临床实践的研究结果。

Cossetti 等[1] 2014年在 JCO上发表的一篇文章, 是对英属哥伦比亚地区的人群学研究, 探讨1986-1992年和2004-2008年间不同亚型乳腺癌复发风险的差异。数据显示, 无论任何亚型, 乳腺癌的复发率均降低了一半以上。提示有效的治疗可以预防复发, 甚至对乳腺癌实现了治愈。

回顾2014年发布的最新临床研究数据, 展望治疗中的新趋势以及临床试验的设计, 报告如下。

1 根据乳腺癌的不同亚型进行个体化治疗

根据乳腺癌的分子亚型来选择个体化的内分泌治疗、分子靶向治疗得到更多高级别证据。Tolaney等[2] 2014年发表的一项多中心临床研究中, 纳入400例Ⅰ 期人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)阳性乳腺癌患者, 进行12周的紫杉醇单药化疗+曲妥珠单抗靶向治疗, 及后续曲妥珠单抗维持治疗, 试验不设对照组。研究显示3年无病生存率(disease-free survival, DFS)为98.7%, 该数据提示, 对HER2阳性早期乳腺癌这一亚型的患者, 最佳的治疗手段是分子靶向药物, 而不需要设计复杂的临床试验, 或是对比干预手段来提高治疗效果。

Francis等[3]2014年发表在新英格兰医学杂志上的SOFT/TEXT临床试验中也有相似的情况。研究纳入了一组绝经前雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性的乳腺癌患者, 没有接受化疗, 比较不同内分泌治疗方案的疗效:他莫昔芬组、他莫昔芬联合卵巢功能抑制剂(OFS)组以及芳香化酶抑制剂联合OFS组, 结果显示三组的5年无复发转移率分别是98.6%、98.7%和99.3%, 平均中位随访5年的远处转移率均低于2%。因此, 对ER阳性这一亚型的乳腺癌患者, 应用内分泌治疗的方法被认为是最佳的干预治疗手段。

这两个研究提示我们, 根据乳腺癌不同亚型进行个体化治疗可以为患者带来更多的临床获益。

2 早期乳腺癌外科领域改变临床实践的研究

2014年在早期乳腺癌外科领域最新的进展, 是对乳腺癌保乳手术切缘的重新定义。临床上对切缘是否足够的争议很大。 Houssami等[4]进行的一项荟萃分析探讨了乳腺癌保乳术+放疗后的乳腺癌切缘与局部复发率的关系。阴性切缘的患者比阳性(近)切缘的患者可获得更大的临床获益— — 危险度降低一半。在切缘宽度的大小与复发风险的分析中, 差异没有统计学意义。基于这个研究结果, 指出了乳腺癌保乳手术外科切缘新的思路:即“ no ink on tumor是判断乳腺癌保乳术中切缘的新定义” 。但该原则不适用于以下几种乳腺癌患者:(1)导管原位癌; (2)大量的导管内成分的乳腺癌; (3)无放疗计划的乳腺癌; (4)无辅助治疗的乳腺癌; (5)新辅助治疗后的乳腺癌。这一结论作为重要证据被美国外科肿瘤协会及美国放射治疗协会等相继引入2014年的年度指南[5, 6, 7]。这一重要的进展改变了我们乳腺癌外科的临床实践, 这个结果值得我们雀跃。这也是2014年乳腺癌外科治疗中最重要的进展。

3 乳腺癌新辅助治疗改变临床实践的研究
3.1 病理学完全缓解可否预测长期临床获益

Cortazar等[8]领衔的CTNeoBC协作组2014年在Lancet上发表研究结果, 探讨乳腺癌新辅助治疗病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)与长期临床获益的关系, 从12项国际试验中共纳入了11 955例患者。研究者发现, pCR率的增高与无事件生存(event-free survival, EFS)和总生存(overall survival, OS)几乎无相关性。Berruti等[9]2014年发表在JCO的另一研究结果也得出了相似的结论。

3.2 贝伐珠单抗在乳腺癌新辅助治疗中的角色

关于HER2阴性早期乳腺癌中贝伐珠单抗的角色, 2014年ASCO大会报告了 E5103试验的结果[10]。该试验选择HER2阴性乳腺癌, 按照1∶ 2∶ 2将4 994例HER2阴性伴淋巴结阳性或淋巴结阴性合并其他高危因素的早期乳腺癌患者随机分配到三个治疗组中。除了多柔比星和环磷酰胺以及每周使用紫杉醇, 患者或接受安慰剂(A组:AC> T), 或在化疗期间接受贝伐单抗(B组:BvAC> BVT), 或先在化疗期间接受贝伐单抗治疗之后再接受贝伐单抗单药治疗10个周期(C组:BvAC> BVT> BV)。主要终点指标为无浸润性乳腺癌生存期。三组的5年无浸润性乳腺癌生存期相似, 分别为77%、76%和80%。研究表明, 在蒽环类药物和紫杉醇的辅助治疗中添加贝伐珠单抗并不能改善高危的HER2阴性乳腺癌患者的无浸润性乳腺癌生存期或者OS。

第二个关于HER2阴性的早期乳腺癌贝伐珠单抗的研究— — NSABP B-40[11], 探索贝伐珠单抗和/或化疗联合标准新辅助化疗方案治疗可手术HER2阴性乳腺癌是否能提高DFS。结果显示, 联合贝伐珠单抗可提高DFS。

3.3 仅个别分子靶向药物在乳腺癌新辅助治疗中通过实现pCR用于预测预后

Azambuja等[12] 2014年在Lancet Oncology上发表了NeoALTTO试验的结果, 该试验将HER2阳性早期乳腺癌患者随机分为静脉曲妥珠单抗、口服拉帕替尼及拉帕替尼与曲妥珠单抗联合治疗三组, 3年随访时, 拉帕替尼组3年EFS率为78%[95%可信区间(confidence interval, CI)为70%~84%], 曲妥珠单抗组为76%(95%CI 68%~ 82%), 联合治疗组为84%(95%CI 77%~89%)。拉帕替尼和曲妥珠单抗组间的EFS率无差异。而ALTTO试验的结果也显示, 三个治疗组患者的4年DFS率相似, 其中曲妥珠单抗组为86%, 拉帕替尼+曲妥珠单抗同时治疗组为88%, 序贯治疗组为87%。

以上研究结果提示, 目前仅在HER2阴性且ER阴性的乳腺癌中, 新辅助治疗联用贝伐珠单抗可为患者带来较高的临床获益。对于乳腺癌新辅助治疗病理学缓解是否可以预测长期的临床获益仍需要等待更多临床研究的证据。以现有的临床证据, 贝伐珠单抗仍未能成为乳腺癌新辅助治疗的金标准, 未能改变乳腺癌的临床实践。

4 晚期乳腺癌中改变临床实践的重要研究

2014 年晚期乳腺癌中可能改变临床实践的两个最重要的临床研究分别是FIRST和PALOMA-1/TRIO-18(A5481003)。

4.1 FIRST 临床研究[13]

这是一个针对ER阳性、绝经后进展期乳腺癌一线治疗的Ⅱ 期临床试验, 比较了ER下调剂氟维司群500 mg及非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑1 mg在一线治疗的疗效, 当以OS作为研究终点指标时, 中位随访96个月, 氟维司群组的OS为54.1个月, 阿那曲唑组为48.4个月(HR=0.70, 95%CI 0.50~0.98, P=0.041), 差异有统计学意义。这一阳性结果动摇了芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌ER阳性患者作为一线治疗药物的地位。正在进行的FALCON— — 关于氟维司群在ER阳性的一线治疗的Ⅲ 期临床研究, 将会为我们在这一亚组患者治疗的临床实践的改变提供最重要的证据。

4.2 PALOMA-1/TRIO-18(A5481003)研究[14]

Palbociclib(PD 0332991)是一种口服的高选择性CDK4/6激酶抑制剂, 可激活细胞周期蛋白D1, 从而抑制细胞从G1期进入S期。临床前试验已证实了Palbociclib的敏感性与ER亚型, 细胞周期蛋白D1和Rb蛋白的高表达、p16的低表达有关。 Finn等2014年在美国癌症研究协会的年度大会上报告了PALOMA-1/TRIO-18(A5481003)研究, 比较了绝经后ER阳性、HER2阴性的此前未接受过治疗的晚期乳腺癌患者中Palbociclib联合来曲唑和来曲唑单药的疗效。在该研究的第二部分, 纳入的是绝经后ER阳性、HER2阴性, 并有CCND1扩增和/p16缺失的患者, 探索寻找分子标志物预测CDK4/6激酶抑制剂的疗效比较两种治疗方案的疗效。以无进展生存作为研究终点指标, Palbociclib联合来曲唑组的中位无进展生存期为20.2个月, 优于来曲唑单药组的10.2个月(HR 0.488, 95%CI 0.319~0.748, P=0.000 4), 差异有统计学意义。这一研究的阳性结果让我们对未来充满希望, 后续第二部分分子标志物研究让我们充满期待。可能为乳腺癌内分泌治疗带来重要的临床实践改变, 但我们仍然需要等待PALOMA-4(A5481027)Ⅲ 期临床试验、LEE011和Abemaciclib(LY2835219)等临床研究的最终结果, 来证实这个可能性。

2014年关于晚期乳腺癌的临床研究中, 贝伐珠单抗维持治疗和PI3K靶向治疗的临床研究结果暂不能改变临床实践[15, 16]; 逆转曲妥珠单抗耐药的证据有所增加, 但还不能改变临床实践[17]; 在三阴型乳腺癌的相关研究中, Mayer等[18]发表的数据显示, 铂类药物的使用仅在有BRCA1/2突变的三阴型乳腺癌患者中可能有临床获益; 在乳腺癌免疫治疗领域, Loi等[19]发表的文章提示, 初步证据显示乳腺癌免疫治疗的前景, 但还不足以改变目前临床实践。

2014年, 我们身处最重要的医学时代, 其中在乳腺癌领域发布的每个重要临床研究的结果都在绽放光彩, 在历史的时刻都留下了独一无二的生动印记。而这些结果也改变了我们的临床实践, 为患者带来更多的临床获益。抵达2015年, 它们是过去, 它们也是现在; 它们是历史, 它们也是未来。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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