胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendo- crine neoplasms, pNENs）是最常见的消化道神经内分泌肿瘤, 根据肿瘤是否分泌活性物质而引起神经内分泌症状, 将pNENs分为功能性和无功能性pNENs。根据Ito等^[4]的数据, 日本人pNENs中无功能性占47.4%, 功能性pNENs中最常见的是胰岛素瘤和胃泌素瘤, 分别占38.2%和7.9%, 我国目前尚缺乏该类疾病的流行病学统计数据。

pNENs的治疗方法是以手术治疗为主的综合治疗, 但并非所有pNENs都需要行手术治疗, 肿瘤的预后与肿瘤的大小和功能相关^[6]。意外发现的直径小于2 cm的无功能性pNENs, 肿瘤生物学行为较好, 恶性程度较低, 无需立即行手术治疗, 可观察并定期随诊, 其余的无功能pNENs则需要行手术治疗, 在有经验的中心可选择腹腔镜手术治疗^{[5, 6, 7]}。直径较小的无功能性pNENs, 在不伤及主胰管并保证切缘阴性的前提下可行肿瘤局部剜除术, 此类手术对患者术后胰腺的分泌功能影响较小, 但是胰瘘的发生率较高且肿瘤切缘不易判断。肿瘤体积较大的无功能pNENs应根据其位置行远端胰腺切除术（保留或不保留脾）加周围淋巴结清扫或胰十二指肠切除术加周围淋巴结清扫。

最常见的功能性pNENs是胰岛素瘤, 通常为单发肿瘤, 多数为良性。当肿瘤较小且距主胰管有3 mm左右的距离时可行肿瘤剜除术, 否则需要行胰腺部分切除术或胰十二指肠切除术, 术中无需行周围淋巴结清扫, 有条件的中心可选择腹腔镜手术治疗^[8]。但由于此类肿瘤在术前影像学中阳性率低, 发现率较低, 所以必要时可行超声内镜或术中超声定位^[9]。

胃泌素瘤是另外一种常见的功能性pNENs, 多数合并十二指肠胃泌素瘤, 生物学行为较差, 大约一半的患者出现区域淋巴结转移, 所以根治性切除加周围淋巴结清扫是唯一可能治愈的方式, 但是手术时机的把握、手术方式的选择等问题目前仍有争论。欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS）建议手术应为传统开腹手术而非腹腔镜手术^[8], 术中应全面探查盆腹腔及器官, 寻找转移病灶及肿大淋巴结。近年来由于质子泵抑制剂的使用, 胃泌素瘤的治疗避免了行胃大部分切除术, 手术方式与胰岛素瘤相似, 但必须行周围淋巴结清扫。散发性胃泌素瘤或卓艾氏综合征/多发性内分泌腺瘤病1型（Zollinger-Ellison syndrome/multiple endocrine neoplasia type 1, ZES/MEN1）的复发率极高, 必须行胰十二指肠切除术加周围淋巴结清扫。

除胰岛素瘤和胃泌素瘤外, 胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、血管活性肠肽瘤（vasoctive intestinal polypeptidoma, VIPoma）等少见的功能性p-NENs都归为罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤（rare functional p-NETs, RFTs）, 此类肿瘤生物学行为较差, 大部分确诊时肿瘤体积较大且出现转移。所以对罕见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤行原发肿瘤切除的同时需行周围淋巴结清扫, 必要时可行肾上腺切除术以治疗促肾上腺皮质激素瘤。

转移性pNENs的手术治疗虽不能根治肿瘤, 但是对部分患者仍有获益^[7]。姑息手术能缓解肿瘤引起的梗阻或出血等并发症, 行减瘤手术（切除 > 90%的肿瘤）更能减轻pNENs分泌的活性物质引起的神经内分泌症状。但肿瘤包绕肠系膜上动脉、腹腔动脉干或门静脉的患者则为手术禁忌证, 不应行手术治疗。对于姑息手术的适应证目前仍有争议, 其对患者的远期获益也有待进一步临床试验验证。因此, 转移性pNENs患者做临床决策前最好通过多学科团队讨论。

结直肠神经内分泌肿瘤（colorectal neuroendo- crine neoplasms）多发生于乙状结肠和直肠, 少见于右半结肠和横结肠^[10]。结直肠神经内分泌肿瘤的生物学行为与结直肠腺癌相似, 由于缺乏特异性临床表现, 肿瘤确诊时很多已出现局部或远处转移, 预后较差, 低分化的结直肠神经内分泌癌更是如此, 即使手术治疗, 预后也非常差^[11]。通常认为结直肠神经内分泌肿瘤的预后与肿瘤的大小、侵犯层次、肿瘤的位置、分化程度有关, 但是Konishi 等认为血管和淋巴结侵犯也是决定肿瘤预后的两个独立且重要的因素, 甚至比肿瘤的T分期更为重要, 是手术方式选择的决定性因素之一^[12]。

手术是结直肠神经内分泌肿瘤可能获得治愈的唯一方式, 手术方式与结直肠腺癌相同, 包括传统手术如结肠癌根治术、经腹直肠癌切除术（Dixon手术）、腹会阴联合直肠癌根治术（Miles’ 手术）, 肿瘤局部切除术如内镜下肿瘤切除术、经肛肿瘤切除术、经肛门内镜微创手术。

结肠神经内分泌肿瘤手术前需行超声内镜或MRI检查明确肿瘤侵犯层次和有无周围淋巴结转移。对直径小于2 cm, 无远处和淋巴结转移的结肠神经内分泌肿瘤, 可行内镜下肿瘤切除术。而肿瘤直径大于2 cm、伴淋巴结转移或分化较差的结肠神经内分泌肿瘤, 则需要按照结肠腺癌的根治原则行结肠切除加周围淋巴结清扫^{[13, 14]}。

直肠神经内分泌肿瘤的手术原则与结肠相似。但目前尚缺乏不同手术方式对直径1~2 cm肿瘤预后的研究, 其术式选择仍有争议, 但通常认为分化较好、未侵犯固有肌层的直肠肿瘤可行局部切除, 其余均应行肿瘤切除加周围淋巴结清扫^[13]。

伴远处转移的结直肠神经内分泌肿瘤的处理原则与结直肠腺癌有所不同, 由于缺乏特异性临床表现, 发现时多数出现肠梗阻, 所以经常需要行原发肿瘤病灶切除, 以解除肠梗阻, 减轻肿瘤负荷, 再进一步治疗转移病灶, 但目前仍缺乏相关的临床研究评价其对肿瘤远期疗效的影响。

胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms, g-NENs）根据肿瘤特点和生物学行为可分为三种类型^[15]： 1型g-NENs继发于慢性萎缩性胃炎导致的胃酸分泌减少, 是g-NENs中最常见的类型, 约占70%~80%, 通常表现为多发胃底小息肉状肿瘤, 此型肿瘤分级通常为G1, 罕见转移。2型g-NENs是最罕见的一种类型, 由胃泌素瘤分泌大量激素导致卓艾氏综合征引起, 肿瘤分级多为G1或G2, 多数患者伴有多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）。3型g-NENs多为单发、体积较大的肿瘤, 不伴血清胃泌素水平的改变, 该型肿瘤恶性程度较高（多为G3）, 50%~100%患者出现转移, 预后较差。也有文献将混合型的g-NENs归为4型g-NENs^[16]。不同类型的胃神经内分泌肿瘤因其肿瘤特点及生物学行为的差异, 决定外科处理原则有所区别。

所有的十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenal neuroendocrine neoplasms, d-NENs）均要求手术切除, 虽然大部分手术方式已经达成共识^{[15, 22, 23]}, 但由于d-NENs的发病率较低, 人们对这类肿瘤的生物学行为、自然病程和预后因素均不甚了解, 也缺少手术治疗的临床对照研究, 这使得d-NENs在手术方式的选择上仍存在探讨的空间。

直径小于1 cm的d-NENs, 术前通过超声内镜评估无伴淋巴结转移者, 可行内镜下切除, 但壶腹部周围神经内分泌肿瘤例外, 因为壶腹部周围神经内分泌肿瘤无论肿瘤大小多在早期出现黄疸、呕吐等临床症状, 且多伴有周围淋巴结转移, 部分文献报道行十二指肠肿瘤局部切除的患者术后易出现复发^[24], 所以建议壶腹部神经内分泌肿瘤无论肿瘤大小均应在切除肿瘤同时行淋巴结清扫, 手术方式多选择胰十二指肠切除术^[15]。

直径大于2 cm或术前超声内镜提示有周围淋巴结转移的任何大小的d-NENs都要求行外科手术治疗。十二指肠球部和升部肿瘤可行十二指肠部分切除术, 而降部和水平部的肿瘤则多数需要行胰十二指肠切除术。1~2 cm大小的d-NENs的手术方式选择目前存在较大的争议, 部分文献认为大于1 cm的肿瘤内镜下切除难以保证切缘阴性, 容易导致肿瘤残留, 所以建议行外科手术治疗^[25]。但也有部分文献认为直径小于2 cm的d-NENs转移率低, 内镜切除后罕见复发, 所以该类肿瘤同样可行内镜下切除^[26]。笔者认为直径小于2 cm无伴局部或远处转移的d-NENs在保证切缘阴性的情况下, 可尝试行内镜下切除, 失败后再行外科手术治疗。

小肠神经内分泌肿瘤多在肿瘤发生转移后引起腹痛、梗阻等相关临床症状而被发现, 部分小肠神经内分泌肿瘤也可引起腹泻、面部潮红等类癌综合征。肿瘤的预后与肿瘤的分期和分级相关, 研究表明肿瘤外侵、局部淋巴结侵犯或出现类癌综合征都是肿瘤预后不良的因素, 同时, ki-67也是判断预后的指标之一, 其数值越高, 肿瘤预后越差^[20]。但是所有小肠神经内分泌肿瘤均应考虑手术治疗, 包括根治性手术和姑息性手术, 在合适的患者选用腹腔镜手术有利于术后恢复^[27]。

小肠神经内分泌肿瘤具有较高的恶性潜能, 即使是小的病灶也可出现区域淋巴结或远处转移, 所以小肠神经内分泌肿瘤都应该按照小肠恶性肿瘤的原则进行处理^[28], 无论肿瘤有无症状均应行手术切除以防肿瘤出现播散而无法手术。局限性的小肠神经内分泌肿瘤要求切除部分小肠并清扫周围淋巴结, 末端回肠神经内分泌肿瘤有时需要行右半结肠部分切除术。有时为了尽量多地保留小肠, 防止切除过多的小肠, 清扫血管周围淋巴结的同时保留小肠血供也是安全可行的^[29]。接受根治性肿瘤切除的患者术后无需接受特殊的药物治疗^[28], 目前也没有关于小肠神经内分泌肿瘤辅助化疗和新辅助化疗方面的报道。发生远处转移的小肠神经内分泌肿瘤有机会行根治性手术的应将原发病灶和转移病灶一并切除, 而对于远处转移无法行根治性手术但合并梗阻的患者可行原发肿瘤姑息切除术, 切除原发灶有利于控制肝脏转移灶并改善肿瘤预后者同样可行姑息切除术^[28], 行姑息性手术者围手术期均应给予相应的药物对症处理改善症状。但是姑息性手术目前并没有一种通用的手术方式, 而应该根据不同的患者制定个体化的治疗。

经手术治疗的小肠神经内分泌肿瘤有良好的预后, 未发生淋巴结转移的小肠神经内分泌肿瘤的5年生存率可达100%, 局部淋巴结转移的肿瘤术后5年生存率75%, 发生远处转移的患者预后相对较差, 但仍可达到63%^[30]。

阑尾神经内分泌肿瘤没有特异性的临床表现, 多发生于阑尾尖部。此类肿瘤多在阑尾切除后意外发现, 如肿瘤局限于阑尾尾部, 直径小于1 cm、分化良好且术中完整切除, 术后病理未发现脉管和系膜侵犯可认为治愈, 否则需要再次手术治疗^[31]。

阑尾神经内分泌肿瘤的手术方式主要包括单纯的阑尾切除术和右半结肠切除术。阑尾神经内分泌肿瘤的手术处理原则基本达成共识^{[23, 29, 32]}, 肿瘤位于阑尾尾部或体部, 直径小于1 cm, 分化良好的可行单纯阑尾切除术。对于位于阑尾根部, 直径大于2 cm, 伴系膜、脉管侵犯、淋巴结转移, 切缘无法判断, 分化较差（G2或G3）或有混合性成分的肿瘤, 则应行右半结肠切除术, 因此笔者认为, 在术中探查怀疑阑尾根部存在肿瘤病变的病例, 必要时可行术中病理快速冰冻检查, 避免行第二次手术。对伴有远处转移的阑尾神经内分泌肿瘤者可在行右半结肠切除术的同时行转移灶切除, 多发转移灶可行姑息切除减轻癌负荷。然而1~2 cm肿瘤行右半结肠切除术的指征, 目前仍有争议, 但总体更倾向于右半结肠切除术, 以降低术后复发风险。阑尾神经内分泌肿瘤预后良好, 局限性肿瘤术后5年生存率可达95%~100%, 伴局部淋巴结转移的术后5年生存率亦有85%~100%^[26]。Murray等对31例阑尾肿瘤小于1 cm的患者进行术后随访, 认为小于1 cm的此类肿瘤罕有复发, 术后可不必进行常规复查随访^[33]。

阑尾杯状细胞类癌是阑尾神经内分泌肿瘤的一种特殊类型, 发病率低但恶性程度高, 类似于侵袭性的腺癌, 具有较高的转移潜能。所以此类肿瘤推荐行右半结肠切除术的标准术式^[28], 对极少数小于1 cm、不伴系膜和盲肠侵犯的局限性杯状细胞类癌可行单纯阑尾切除术, 但由于此类病例较少, 目前仍未得到充分的证明。部分文献推荐对阑尾杯状细胞类癌的女性患者无论年龄大小均应行输卵管和卵巢切除术^[34], 但其适应证仍需进一步探讨。对于部分第一次行单纯阑尾切除术, 而术后病理确诊为阑尾杯状细胞类癌的患者应在3个月内再次手术行右半结肠切除。

综上所述, 胃肠胰神经内分泌肿瘤是一类复杂的疾病, 虽然治疗手段多种多样, 化疗、靶向治疗等治疗手段都在不断进步, 外科治疗仍是主要的治疗手段, 但是手术方式、手术适应证和手术时机的选择仍有待进一步的规范化, 这就要求在GEP-NENs外科治疗方面开展前瞻性的临床研究, 为GEP-NENs的外科治疗提供更为可靠的循证医学证据, 以更好的指导临床治疗。