引用本文
陈子德, 陈晓明. 肝细胞癌患者射频消融术后的远期疗效评价.循证医学, 2015,15(2): 119-125
CHEN Zi-de, CHEN Xiao-ming. Effectiveness Evaluation of Hepatocellular Carcinoma after Radiofrequency Ablation. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(2): 119-125  
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肝细胞癌患者射频消融术后的远期疗效评价
陈子德1,2, 陈晓明2
1. 汕头大学医学院,广东汕头 515041
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院, 广州 510080
通讯作者: 陈晓明,Tel：020-83818694; E-mail：cxmdj@sina.com

作者简介: 陈子德（1989-）,男,广东潮州人,硕士研究生,研究方向为肝脏恶性肿瘤。

基金项目:广东省企业技术研发与升级改造专项资金资助项目（2013B021800196）
摘要

射频消融已广泛应用于肝细胞癌的治疗,通过文献复习,对肝癌射频消融的远期疗效和影响因素进行总结。≤2 cm的极早期小肝细胞癌,射频消融可以与外科切除术一样作为首选治疗方式,且可以单独应用;非极早期小肝细胞癌,外科切除显示了更高的5年生存率;一些合并明显肝硬化、肝功能较差而不能耐受外科切除术的患者,射频消融为临床医生提供了更好的选择;大肝癌的治疗,射频消融不宜单独应用,联合肝动脉化疗栓塞或经皮无水酒精注射可显著提高远期疗效。影响射频消融疗效的因素有很多,充分了解和认识这些影响因素对于提高肝细胞癌的治疗效果具有重要意义。

关键词: 肝细胞癌; 射频消融; 生存率; 疗效
中图分类号:R735.7 文献标识码:A
收稿日期:2014-06-16
Effectiveness Evaluation of Hepatocellular Carcinoma after Radiofrequency Ablation
CHEN Zi-de1,2, CHEN Xiao-ming2
1. Medical College, Shantou University, Guangdong Shantou 515041, China
2. Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract

Among numerous malignant tumors, the incidence and mortality of hepatocellular carcinoma （HCC） are high, and as a kind of radical treatment, radiofrequency ablation （RFA） has been widely used in the treatment of HCC. It is necessary to sum up reports in recent years and to conclude the major influence factors of long-term curative effect of RFA treatment in order to help physicians make better clinical decisions and to improve survival rates of patients with HCC.

Key words: hepatocellular carcinoma; radiofrequency ablation; survival; effectiveness

射频消融（radiofrequency ablation, RFA）作为一种安全、有效、可重复的局部微创治疗方法已被广泛应用于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的治疗当中[1]; 巴塞罗那肝癌临床分期与治疗策略系统（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）更是将其列为早期HCC根治方法之一[2]。为了全面了解肝癌RFA治疗后的远期疗效, 复习了近几年的相关文献, 就HCC射频消融术后的远期效果及其影响因素综述如下。

1 RFA治疗HCC远期疗效的总体评价

根据文献报道, 目前RFA用于HCC主要有两种情况, 一是单独用于HCC, 特别是用于小肝细胞癌（small hepatocellular carcinoma, sHCC）的治疗[3]; 二是与其他治疗方式联合应用于HCC的治疗, 如RFA联合经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）、RFA联合肝动脉化疗栓塞（trans- hepatic arterial chemotherapy and embolization, TACE）、RFA联合经导管动脉灌注（transcatheter arterial infusion, TAI）、RFA联合全身化疗、TACE-RFA-PEI三联疗法、TACE-RFA-香菇多糖三联疗法等, 其中目前运用较成熟的有RFA联合PEI和RFA联合TACE。

sHCC的选择均按Milan标准：单发结节直径≤ 5 cm, 或结节数≤ 3且直径≤ 3 cm; 无肝外转移; 无明显血管侵犯。

1.1 单纯RFA治疗HCC

迄今为止, 有关RFA单独治疗sHCC的远期疗效已有较多文献报道, 且大多数结果令人满意。综合分析近5年的一些大样本文献结果, sHCC患者经过单纯RFA治疗后1年、3年、5年累计生存率分别为87.2%~98.8%、60.2%~91.1%、41.0%~76.8%[4, 5, 6, 7, 8]。为了进一步评价RFA单独治疗sHCC的疗效, 一些学者还专门对比了单纯RFA与外科切除术后的随访结果。2014年, Wang等报道了一篇Meta分析, 他们收集了3篇随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）文献和25篇非随机对照试验（nonrandomized controlled trials, NRCTs）文献, 病例包括RFA 6 094例、外科切除 5 779例; 3篇RCTs提示RFA术后与外科切除术后sHCC患者1年、3年累计生存率、无复发生存率、无瘤生存率差异均无统计学意义（P> 0.05）, 但RFA术后5年累计生存率[相对危险度（relative risk, RR）0.72, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.60~0.88]及5年无复发生存率（RR 0.56, 95%CI 0.40~0.78）均低于外科切除术; 25篇NRCTs提示RFA术后sHCC患者1年、3年、5年累计生存率、无复发生存率、无瘤生存率均低于外科切除术（P> 0.05）, 而极早期sHCC（单个肿瘤且直径 ≤ 2 cm）RFA和外科切除术远期生存率相当[9]。根据以上结果认为, ≤ 2 cm的极早期sHCC, RFA可以和外科切除术一样作为首选方式; 非极早期sHCC, 外科切除显示了更高的5年生存率, 但对于一些合并明显肝硬化、肝功能较差而不能耐受外科切除术的患者, RFA为临床医生提供了更好的选择。事实上, BCLC分期与治疗策略系统已将RFA列为了早期HCC的根治性治疗方法之一。

1.2 RFA联合治疗HCC

2008年, Peng等报道了281例HCC患者（单个肿瘤且直径≤ 7 cm, 或≤ 3个结节且每个结节直径≤ 3 cm）, 其中PEI联合RFA组（RFA术前几分钟行PEI）104例, 单纯RFA组177例, 两组1年、3年、5年累计生存率分别为93.2% vs. 87.6%、64.0% vs. 48.6%、57.3% vs. 24.0%, 差异有统计学意义（P=0.009）, 提示RFA术前联合使用PEI可提高患者的远期生存疗效[10]。Peng等2013年又报道了189例HCC患者（单个肿瘤且直径≤ 7 cm, 或 ≤ 3个结节且每个结节直径≤ 3 cm）的随机对照研究, 其中TACE联合RFA组94例, 单纯RFA组95例, 其1年、3年、4年累计生存率分别为 92.6% vs. 85.3%、66.6% vs. 59.0%和61.8% vs. 45.0%, 差异有统计学意义（P=0.002）; 相应的无复发生存率分别为79.4% vs. 66.7%、60.6% vs. 44.2%和54.8% vs. 38.9%, 差异同样具有统计学意义（P=0.009）; 提示在肿瘤直径≤ 7 cm HCC远期生存疗效方面TACE联合RFA方案优于单纯RFA方案[11]。2009年, Shibata等报道了89例（93个肿瘤结节, 直径范围为0.8~3.0 cm）sHCC患者, 其中TACE联合RFA组46例（49个肿瘤结节）, 单纯RFA组43例（44个肿瘤结节）, 两组的1年、2年、3年、4年累计生存率分别为 100% vs. 100%、100% vs. 88.8%、84.8% vs. 84.5%和72.7% vs. 74.0%, 差异无统计学意义（P=0.515）; 相应的无瘤生存率分别为71.3% vs. 74.3%、 59.9% vs. 52.4%、 48.8% vs. 29.7%、36.6% vs. 29.7%, 差异也无统计学意义（P=0.365）; 提示在肿瘤直径≤ 3 cm的sHCC治疗中, TACE联合RFA方案与单纯RFA方案远期疗效相同, 差异无统计学意义, 这也是人们认为≤ 3 cm的sHCC可以单独采用RFA的依据之一[12]。根据以上文献结果, 认为对于大肝癌的治疗, RFA不宜单独应用, 联合PEI或TACE可显著提高远期疗效; 而对于≤ 3 cm的sHCC可以单独采用RFA治疗。

2 RFA治疗后远期疗效的影响因素分析
2.1 肿瘤因素

2.1.1 肿瘤大小

2008年, Peng等报道的281例HCC患者中, 肿瘤直径≤ 3 cm 57例, 3.1~5 cm 119例, > 5 cm 105例, RFA术后平均生存期分别为53.4个月、 44.7个月和21.6个月, 经统计学分析处理, 各组间差异有统计学意义（P< 0.001）, 提示HCC肿瘤大小是RFA术后生存率的重要影响因素（RR 9.6, 95%CI 5.2~17.8, P< 0.001）; 同时, Peng等还比较了三组患者的1年、3年、5年累计生存率, 其中小肝癌（≤ 3 cm）RFA术后1年、3年、5年累计生存率分别为97.8%、65.7%、58.6%, 中肝癌（3.1~5 cm）RFA术后1年、3年、5年累计生存率分别为94.1%、57.1%、37.1%, 大肝癌（> 5 cm）RFA术后1年、3年、5年累计生存率分别为62.8%、40.3%、0%, 小肝癌或中肝癌RFA术后1年、3年、5年累计生存率与大肝癌比较差异均有统计学意义（P< 0.001）, 但小肝癌与中肝癌比较, RFA术后1年、3年、5年累计生存率差异无统计学意义（P=0.059）[10]。2012年, Shiina等报道了1 170例接受RFA治疗的HCC患者, 其中肿瘤直径≤ 3 cm 889例, > 3 cm 281例, 两组中位累计生存期分别为6.7年vs. 4.6年, 1年、3年、5年、7年、10年累计生存率分别为97.2% vs. 94.8%、83.8% vs. 71.0%、65.1% vs. 46.5%、47.3% vs. 38.0%、30.7% vs. 18.6%, 两组比较差异有统计学意义（P< 0.000 1）[8]。目前的报道几乎均认为肿瘤大小是HCC患者RFA治疗后远期疗效的重要影响因素之一, 肿瘤直径愈小, RFA治疗后患者生存率愈高。

2.1.2 肿瘤结节数量

2007年, Zytoon等报道的48例HCC患者中, 单结节34例（≤ 5 cm）, 多结节14例（≤ 3个, 每个≤ 3 cm）, RFA术后1年无复发生存率分别为85.8% vs. 85.8%, 2年无复发生存率分别为50% vs. 41.7%, 两组差异有统计学意义（P=0.004 5）, 提示肿瘤结节数量是局部肿瘤进展的显著重要危险因素（RR 5.2, 95%CI 1.0~26.3, P=0.048 2）[13]。2012年, Shiina等报道的1 170例HCC患者中, 单结节者685例, 2~3个结节者395例, ≥ 4个结节者90例, 1年、3年、5年、7年、10年累计生存率分别为97.2% vs. 95.7% vs. 96.5%、82.6% vs. 77.9% vs. 76.4%、64.6% vs. 54.4% vs. 53.6%、50.5% vs. 39.4% vs. 30.1%、32.0% vs. 19.9% vs. 17.6%, 各组间差异有统计学意义（P=0.000 3）[8]。上述资料表明, 肿瘤结节数量愈多, 生存率愈低。

2.1.3 肿瘤部位

2007年, Zytoon等报道的48例HCC患者中, 肿瘤位于肝S5或S8段者26例, 肿瘤位于其他肝段者22例, 两组RFA术后1年、2年无复发生存率分别为66.7% vs. 86.9%和61.9% vs. 86.9%, 两组比较差异有统计学意义（P=0.030 5）; Zytoon等认为肿瘤位于肝S5或S8段的HCC患者RFA术后局部肿瘤进展率显著高于肿瘤位于其他肝段的HCC患者（RR 4.6, 95%CI 1.9~11.3, P=0.000 7）, 可能与肝S5或S8段具有双重动脉供血以及肝S5或S8段的HCC经消融后更容易从相邻肝段的侧枝血管得到血供有关[13]。

2.1.4 HCC实验室指标

（1）甲胎蛋白（alpha fetal protein, AFP）：2008年, Ng等研究了HCC患者术前AFP浓度高低对RFA治疗效果的影响; 209例HCC患者中, RFA术前AFP≤ 400 ng/mL 171例, > 400 ng/mL 38例, 两组患者RFA术后中位生存期为29.7个月vs. 18.0个月, 有显著性差异（P=0.015）[5]。2012年, Kao等报道的313例HCC患者中, RFA术前AFP< 100 ng/mL 251例, ≥ 100 ng/mL 62例, 术后5年累计生存率为75.3% vs. 57.4%, 结果也有显著性差异（P=0.003）; 同时他们还观察了HCC患者治疗前后AFP浓度变化与疗效的关系, 在RFA术前AFP≥ 100 ng/mL且肿瘤达到完全消融的58例HCC患者中, 术后1个月复查时AFP较原水平降低≥ 20%的患者5年生存率显著高于那些AFP较原水平降低< 20%的患者（62.4% vs. 25.7%, P=0.009）, 多因素分析提示HCC患者RFA术后AFP降低幅度是累计生存率的危险因素[风险比（hazard ratio, HR）5.481, P=0.023][14]; 由此可见RFA术前AFP的高低、RFA术后AFP的变化对HCC患者的生存率都具有显著影响。

（2）维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ 诱导的蛋白质（protein induced by vitamine K absence or antagonist-Ⅱ , PIVKA-Ⅱ ）：又称右旋-γ -羧基-凝血酶原（des-γ -carboxy prothrombin）, 是肝脏合成的无凝血活性异常凝血酶原, PIVKA-Ⅱ 的升高与HCC细胞凝血酶原前体的异常羧基化及HCC细胞内维生素K缺乏等有关, 被认为是HCC高特异性标志物, 有报道它能反映HCC的血管侵犯（包括门脉癌栓）和肝外侵犯的程度[15]。2008年, Takahashi等报道Child-Pugh A级的179例早期HCC患者中, RFA术前PIVKA-Ⅱ ≥ 100 mAU/mL和< 100 mAU/mL的HCC患者术后5年累计生存率为58.0% vs. 84.0%, 两组差异有统计学意义（P< 0.001）; 5年无复发生存率为12.1% vs. 16.9%, 两组差异有统计学意义（P< 0.032）, 提示PIVKA-Ⅱ ≥ 100 mAU/mL是HCC患者RFA术后远期生存率的显著危险因子之一（P=0.04, RR 3.15, 95%CI 1.45~6.87）[16]。可见术前高水平的PIVKA-Ⅱ 预示着HCC患者RFA术后远期疗效相对较差, 但目前它们之间的相关机制尚不明确。

2.1.5 肿瘤复发模式

2008年, Ng等随访了192例RFA术后肿瘤完全消融的HCC患者（病灶1个且直径≤ 5 cm）, 多因素分析提示HCC复发模式是RFA术后累计生存率的独立影响因素（RR 1.464, 95%CI 1.156~1.987, P=0.020）; 其中, 无复发的患者36例、原位局部复发的患者28例、同肝段复发的患者30例、不同肝段复发的患者78例、远处转移的患者20例, 他们的中位累计生存期分别为> 60个月、> 60个月、43个月、15个月、12个月（P=0.031）; 无复发患者（n=36）与原位局部复发患者（n=28）的1年、 3年、5年累计生存率分别为94.7% vs. 86.3%、85.6% vs. 74.8%、83% vs. 63.6%, 两组比较差异有统计学意义（P=0.031）; 同肝段复发的患者（n=30）与不同肝段复发患者（n=78）的1年、3年、5年累计生存率分别为78.6 vs. 57.2%、57.0 vs. 27.3%、42.0 vs. 23.0%, 两组比较差异同样有统计学意义（P=0.022）; 远处转移的患者（n=20）累计生存率最差（1年累计生存率18.3%）, 均在14个月内死亡[5]。综上所述, 肿瘤复发模式对HCC患者RFA术后远期生存率亦有明显影响, 可用于预测患者RFA术后的远期生存率高低, 即无复发的患者远期生存率优于原位局部复发的患者, 同肝段复发的患者远期生存率优于不同肝段复发的患者, 有远处转移的患者远期生存率最差。

2.2 宿主因素

2.2.1 病毒感染

2012年, Xia等报道的67例小肝癌患者（≤ 3 cm）, 其中高HBV病毒负荷患者47例, 低HBV病毒负荷患者20例, 两组RFA术后1年、2年、3年、4年、5年无瘤生存率分别为86.8% vs. 96.4%、75.8% vs. 83.4%、41.2% vs. 65.8%、22.8% vs. 48.9%、22.8% vs. 36.7%, 两组比较差异有统计学意义（P=0.003）, 提示高HBV病毒负荷是sHCC患者RFA术后远期疗效的重要危险因素[17]。2013年, Chen等比较了192例HBsAg（+）、anti-HCV（-）和165例HBsAg（-）、anti-HCV（+）HCC患者, 两组RFA术后 5年累计生存率为75.9% vs. 69.5%（P=0.312）, 5年无复发生存率为19.0% vs. 26.6%（P =0.490）, 提示合并HBV感染的HCC患者与合并HCV感染的HCC患者之间RFA术后远期疗效无明显差别[18]。故对于HCC合并HBV或HCV感染的患者, 有必要进行抗病毒治疗。

2.2.2 肝功能

2007年, Guglielmi等报道的98例HCC患者中, Child-Pugh A级 55例, Child-Pugh B级 43例, 两组RFA术后1年和3年累计生存率分别为81.8% vs. 70.5%和45.2% vs. 27.0%, 差异有统计学意义（P< 0.05）, 提示Child-Pugh A级HCC患者的远期生存疗效优于Child-Pugh B级患者[19]。2008年, Ng等报道的209例HCC患者中, Child-Pugh A、B、C级分别为191例、15例、3例, RFA术后的中位生存期分别为49.2个月vs. 18.6个月vs. 8个月（P< 0.001）; 因为吲哚氰绿15 min潴留率可以反映肝功能储备情况, 为此Ng等把209例HCC患者分成两组并进行比较, RFA术前吲哚氰绿15 min潴留率≤ 20% 123例, 吲哚氰绿15 min潴留率 > 20% 86例, 两组术后中位生存期为52个月 vs. 32.6个月, 结果具有显著性差异（P=0.014）, 也提示RFA术前肝功能状态对HCC患者术后远期生存疗效意义重大[5]。2012年, Shiina等随访了1 170例行RFA术的HCC患者, 其中术前Child-Pugh A、B、C级HCC患者分别为868例、291例、11例, 三组中位累计生存期为7.0年vs. 4.6年vs. 3.1年, 1年、3年、5年、7年、10年累计生存率分别为98.0% vs. 93.2% vs. 81.8%、86.0% vs. 66.4% vs. 58.4%、65.9% vs. 46.5% vs. 23.4%、50.2% vs.32.4% vs. 23.4%、30.1% vs. 20.6%vs. -%, 各组间差异非常明显（P< 0.000 1）[8]。2013年, Cabibbo 等报道的151例早期HCC患者中, RFA术前Child-Pugh A级 122例, B级29例, 1年、2年、 3年、4年、5年累计生存率分别为96%vs.84%、86% vs. 51%、73% vs. 23%、59% vs. 0.1%、49% vs. 0%, 两组间差异有统计学意义（P< 0.001）[7]。综上所述, 所有研究均认为肝功能较好的HCC患者RFA术后累计生存率相对较高, 因此在治疗HCC的同时尽可能保护患者的残余肝功能显得非常重要。

2.2.3 伴随疾病

（1）脾功能亢进：2012年, Wu等报道的161例HCC患者中, 伴有脾功能亢进的HCC患者78例（CT扫描下脾脏体积> 300 mL）, 非脾功能亢进的HCC患者83例, 两组RFA术后5年累计生存率分别为54.8% vs. 77.8%, 差异有统计学意义（P=0.003）, 多因素分析也提示脾肿大是HCC患者RFA术后累计生存率的独立危险因素（HR 2.152, 95%CI 1.086~4.263, P=0.028）[20]。

（2）糖尿病状态：2011年, Chen等报道了合并糖尿病的53例早期HCC患者和非合并糖尿病的82例早期HCC患者, 两组RFA术后1年、3年、5年生存率分别为82.8% vs. 93.9%、55.1% vs. 80.2%、41.3% vs. 64.7%, 差异有统计学意义（P=0.004）; 使用二甲双胍的21例早期HCC患者与非合并糖尿病的82例早期HCC患者RFA术后1年、3年、5年累计生存率分别为95.0% vs. 93.9%、69.2% vs. 80.2%、60.5% vs. 64.7%, 差异无统计学意义（P=0.731）, 提示使用二甲双胍治疗糖尿病的HCC患者与非合并糖尿病的HCC患者RFA术后生存率相似; 使用二甲双胍治疗的21例糖尿病HCC早期患者与非二甲双胍治疗的32例糖尿病HCC早期患者RFA术后1年、3年、5年累计生存率分别为95.0% vs. 74.5%、69.2% vs. 44.8%、60.5% vs. 26.2%, 差异有统计学意义（P=0.024）, 多因素分析也提示使用二甲双胍是糖尿病HCC早期患者RFA术后生存率的重要影响因素之一（调整HR 0.24, 95%CI 0.07~0.80, P=0.020）[21]。

综上所述, 脾功能亢进、糖尿病状态均对HCC患者RFA术后远期疗效存在负面影响; 而良好的血糖控制、使用二甲双胍治疗糖尿病均能使HCC合并糖尿病的患者获益。

2.2.4 宿主相关实验室指标

（1）脱-γ -羧基凝血酶原（serum des-gamma-carboxy-prothrombin, DCP）：2009年, Kobayashi等报道的200例HCC患者中, DCP< 100 AU/mL 187例, ≥ 100 AU/mL 13例, 两组5年累计生存率分别为77.3% vs. 33.6%, 差异有统计学意义（P< 0.001）, 多因素分析提示DCP是HCC患者RFA术后累计生存率影响因素之一（HR 5.49, 95%CI 2.23~13.5, P< 0.001）, 高DCP水平反映HCC生物侵袭性也相对较高, 预示HCC患者RFA术后预后较差[22]。

（2）天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）： 2011年, Kao等对190例直径 < 5 cm的sHCC患者进行了分析, APRI> 1者100例, APRI ≤ 1者90例, 两组1年、3年、5年累计生存率分别为81% vs. 100%、34% vs. 31.1%、8% vs.7.8%, 差异有统计学意义（P=0.001）, 多因素分析提示术前APRI> 1是HCC患者RFA术后累计生存率降低的重要因素之一（P=0.015）, APRI似乎可用于预测sHCC患者RFA术后远期生存疗效[23]。

（3）血清透明质酸（hyaluronic acia, HA）：2012年, Xia等报道的67例sHCC患者中, 高HA 44例, 低HA 23例, 两组RFA术后1年、2年、3年、4年、5年无瘤生存率分别为87.2% vs. 94.9%、78.2% vs. 78.7%、42% vs. 63.5%、27.2% vs. 45.2%、27.2% vs. 33.9%, 差异有统计学意义（P=0.011）, 提示HA是HCC患者RFA术后重要预后因素之一[17]。

（4）中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）：2013年, Dan等的一项前瞻性队列研究提示外周血NLR也可以用于反映HCC患者RFA术后生存情况, 他们抽取了178例sHCC患者RFA术3天前和RFA术后第1个月的血液标本, 术后NLR降低 87例, 升高 91例, 多因素分析提示sHCC患者RFA术后第1个月外周血NLR的改变是累计生存率（HR 2.39, 95%CI 1.53~3.72, P< 0.001）和无复发生存率（HR 1.69, 95%CI 1.87~8.24, P=0.003）的独立预后因素; RFA术后NLR降低或升高的患者1年、3年、5年累计生存率分别为98.8% vs. 92.2%、78.6% vs. 55.5%、67.1% vs. 35.4%, 差异有统计学意义（P< 0.001）; 无复发生存率分别为94.2% vs. 81.7%、 65.2% vs. 46.1%、33.8% vs. 12.4%, 差异也有统计学意义（P< 0.001）; 提示RFA术后NLR降低的HCC患者远期生存疗效较好, 其机制可能与RFA术后肿瘤组织坏死诱导免疫反应导致淋巴细胞增多有关, 而NLR升高远期生存疗效较差则可能是由于肿瘤组织残留且炎症反应导致中性粒细胞增多所致[24]。

综上所述, 术前DCP或HA高水平状态以及术后NLR升高均可提示HCC患者RFA术后远期疗效较差, APRI与远期疗效间的关系尚需要更多循证医学证据。

2.3 治疗因素

2.3.1 诊断至接受RFA治疗的时间间隔

2011年, Chen等报道的121例HCC患者（1个病灶且直径≤ 5 cm, 或病灶≤ 3个且直径≤ 3 cm）中, 从诊断至接受RFA治疗的时间间隔≤ 5周或> 5周分别有100例和21例, 对应的1年、2年、3年累计生存率分别为93.2% vs. 90.6%、 83.8% vs. 66.0%、76.3% vs. 47.1%, 差异有统计学意义（P=0.019）, 时间间隔> 5周的HCC患者生存率较低, 多因素分析也提示从诊断到接受RFA治疗的时间间隔是患者生存率的独立预测因素（优势比3.59, 95%CI 1.58~8.18, P=0.002）[6]。因此, 一旦诊断肝癌, 应尽早接受治疗。

2.3.2 消融边缘

2008年, Peng等报道的281例HCC患者中[单个结节且直径≤ 7 cm, 或≤ 3个结节且每个结节直径≤ 3 cm, 肿瘤平均直径（3.4± 1.5）cm], RFA术后消融边缘充分（> 5 mm） 169例, 不充分（≤ 5 mm） 112例, 两组中位累计生存期分别为50.0个月 vs. 40.1个月（P=0.002）, 1年、3年、5年生存率分别为91.8% vs. 84.5%、63.4% vs. 44.2%、48.0% vs. 35.7%, 差异同样有统计学意义（P=0.002 6）[10]。2013年, Ke 等报道在肿瘤最大直径3.0~5.0 cm的281例HCC患者中, RFA消融边缘> 1.0 cm 123例, 0.5~1.0 cm 158例, 两组的1年、2年、3年、4年、5年局部肿瘤进展生存率分别为97.5% vs. 91.3%、86.3% vs. 78.4%、73.6% vs. 49.5%、49.5% vs. 27.8%、26.4% vs. 12.8%, 差异有统计学意义（P< 0.05）; 相应的无复发生存率分别为95.1% vs. 95.2%、90.3%vs. 85.9%、 77.0% vs. 62.6%、 61.0% vs. 47.2%、48.3% vs. 28.5%, 差异有统计学意义（P< 0.05）; 相应的累计生存率分别为100% vs. 98.6%、98.9% vs. 91.5%、90.1% vs. 69.2%、68.7% vs. 56.0%、57.4% vs. 42.2%, 差异同样有统计学意义（P=0.010）, 提示对于肿瘤最大直径介于3.0~5.0 cm的HCC, RFA消融边缘> 1.0 cm时患者远期效果优于消融边缘0.5~1.0 cm的患者[25]。因此, 建议RFA消融边缘应尽量充分。

2.3.3 RFA术后治疗

（1）抗病毒治疗：2010年, Shimomura等报道了20对HCV相关的HCC患者RFA合并干扰素治疗组和RFA未合并干扰素治疗组, 两组的5年累计生存率为100% vs. 76%, 差异有统计学意义（P< 0.05）, 提示HCV相关的HCC患者进行RFA治疗的同时有必要加以抗病毒治疗[26]。（2）RFA术后复发的治疗：2009年, Okuwaki等报道了115例sHCC患者已行RFA治疗的随访结果, 其59例肝内远处复发患者中, 再次行RFA治疗者30例, 行TACE者27例, 两组1年、3年、5年累计生存率从初次RFA后算起分别为100% vs. 100%、71.0% vs. 96.0%、44.5% vs. 76.0%, 差异有统计学意义（P=0.011 9）, 从肝内远处复发后算起分别为88.5% vs. 92.8%、28.5% vs. 77.2%、28.5% vs. 64.4%, 差异同样具有统计学意义（P=0.003 3）, 多因素分析也提示RFA后复发的HCC患者再次行RFA治疗是提高肝内远处复发患者远期生存疗效的有利因素之一（HR 0.167, 95%CI 0.048~0.584, P=0.005）; 另外, 由于RFA可减少肝移植的需求量及缓解肝移植肝供源的不足等, 因此Okuwaki 等建议对于HCC根治性治疗之后IDR的患者应尽可能多地尝试RFA[27]。

3 小 结

≤ 2 cm的极早期sHCC, RFA可以与外科切除术一样作为首选治疗方式, 且可以单独应用; 非极早期sHCC, 外科切除显示了更高的5年生存率, 但一些合并明显肝硬化、肝功能较差而不能耐受外科切除术的患者, RFA是更好的选择; 大肝癌的治疗, RFA不宜单独应用, 联合PEI或TACE可显著提高远期疗效。肿瘤直径愈小、数量愈少、位于非S5或S8段、术前AFP< 100 ng/mL、RFA术后AFP降低≥ 20%、术前低PIVKA-Ⅱ 水平、RFA术后无复发、低肝炎病毒负荷、肝功能Child-Pugh A级、无脾功能亢进、无糖尿病状态、低DCP水平、APRI≤ 1、低HA水平、术后NLR降低, 预示sHCC患者RFA术后远期疗效愈好; 此外, sHCC一旦诊断应尽早行RFA治疗, RFA术中消融边缘应尽量充分, RFA术后肝内远处复发的患者应尽量再次尝试RFA, 合并肝炎病毒者辅以抗病毒治疗, 合并糖尿病者辅以二甲双胍治疗, 均能够使患者远期疗效获益。

The authors have declared that no competing interests exist.

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