Komrokji RS, Padron E, Yu D, et al. Phase Ⅱ clinical study of Erlotinib for treatment of myelodysplastic syndromes[J]. Am J Hematol, 2014, 89（8）：809-812.

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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是原发于骨髓的一组异质性的造血干细胞疾病, 在临床上以骨髓衰竭和不同风险的向急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia, AML）转化为特征, 病理学上则以细胞发育不良和纤维化的增加为特点。根据国际预后评分系统, 将患者划分为四组：低危、中危-1、中危-2和高危组。中危-2和高危组通常被称为较高危的MDS。对于未经治疗的高危MDS平均生存期大约为1年并伴有高风险的向AML转化。目前杂氮胞苷（如阿扎胞苷）被认为是高危MDS的标准治疗方案。杂氮胞苷治疗失败的预后较差, 平均总生存期是4~8个月。杂氮胞苷治疗失败后对强化疗有反应的患者不足20%。因此, 有必要对杂氮胞苷治疗失败后的患者进行新药的探索。

厄洛替尼已被FDA批准用于治疗肺癌和胰腺癌, 其作为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂可以抑制细胞内表皮生长因子受体。临床前期数据表明：在MDS和AML患者中厄洛替尼在体内和体外均有效, 有病例报告显示, 厄洛替尼对肺癌、合并MDS和AML的患者有血液学作用。

对于杂氮胞苷治疗失败后的MDS患者应用厄洛替尼治疗, 观察血液学改善情况, 探索厄洛替尼和阿扎胞苷联合应用的协同效应, 对杂氮胞苷治疗失败后的MDS患者进行新药的探索。

• 研究条件：佛罗里达州H. Lee Moffitt癌症中心和研究院。

• 研究起止时间：2009年9月至2011年2月。

• 研究方法：前瞻性、开放性、意向性治疗研究。

• 研究对象：经杂氮胞苷治疗失败、特别是IPSS积分为中危-2型和高危的39例（在签署知情同意书后有4例患者不符合条件）MDS患者, 在回顾细胞遗传学资料时1例患者有慢粒转化, 其遗传学证明为获得性费城染色体, 但其接受了少于1周的厄洛替尼治疗（本例患者包含在有效和毒性分析中）。患者平均年龄为73岁, 其中80%为男性并且92%为白种人。根据WHO分类标准, 患者进行如下分类：RCMD （n=2）, RAEB-Ⅰ （n=8）, RAEB-Ⅱ （n=9）, CMML （n=6）, AML （RAEB-t by FAB） （n=8）, MDS/MPN-U （n=1）。IPSS风险分组中低危患者2例（4.2%）, INT-1中6例（17.14%）, INT-2中13 例（37.14%）, 高危组中13例（37.14%）。治疗前的平均数为2。所有的患者之前已经接受杂氮胞苷（阿扎胞苷或地西他滨）治疗。平均随访持续时间达17个月。

• 观察指标：评价指标包括开始时和每周进行全血小板计数和骨髓检测及第8和第16周进行骨髓活检; 治疗16周后无反应者从本研究中排除, 有反应的患者（至少血液学改善）继续治疗。根据通用不良反应术语标准3.0版本, 观察到的最常见不良反应。

• 治疗方案：本研究是单中心两阶段Ⅱ 期临床研究。每天口服150 mg厄洛替尼连续16周, 根据腹泻、皮疹和肺部毒性情况调整剂量。

• 评价指标：主要终点指标是具有完全反应、部分反应和骨髓完全缓解或根据国际工作组确定的2006标准血液学改善的总的反应率。次要终点指标包括总生存、无疾病进展、无白血病进展。

在符合条件的35个患者中, 有14%实现了最佳反应（3例患者达到完全血液学缓解、2例患者实现血液学改善）。研究过程中4例患者发生死亡（脓毒血症、颅内出血、猝死和急性白血病）。无白血病生存期是5个月（95%可信区间3.4~7.3个月）。获得血液学改善患者的平均总生存期为16.5个月（95%可信区间2.9~30个月）, 获得疾病稳定患者的平均总生存时间为7.1个月（95%可信区间0~12.5个月）, 疾病进展或未能评估患者的平均总的生存时间为5个月（95%可信区间1~9个月） （P=0.06）。根据通用不良反应术语标准3.0版本, 观察到的最常见的3级以上不良反应为伴有乏力、血小板减少和厌食症的腹泻（17.1%）、皮疹（17.1%）和感染（11.6%）。平均总生存期68个月（95%可信区间4.9~13.2个月）。

在杂氮胞苷治疗失败的MDS患者中应用厄洛替尼, 具有中等单药作用, 并具有良好的耐受性, 临床试验中可观察到的临床作用和临床前期数据表明具有协同作用, 联合用药阻滞细胞周期进展并诱导细胞凋亡。有必要对厄洛替尼和杂氮胞苷的联合用药进一步研究。

MDS是最常见的髓系恶性肿瘤, 根据SEER Cancer Statistics 1975-2008年数据, MDS在美国的发病率为4.6/10万^[1], 国内缺乏相关资料。MDS是一组高度异质性疾病, 遗传背景复杂, 染色体的改变是重要的预后指标, 是IPSS评分系统的主要组成部分, 而新发现的重现性基因异常, 如DNMT3A、TET2、ASXL等与组蛋白修饰或DNA甲基化相关的基因突变, 其生物学和临床意义有待进一步确定。目前研究认为DNA甲基化改变与MDS发病机制相关, 临床应用胞嘧啶类似物阿扎胞苷和地西他滨干扰甲基化取得一定疗效证实了这一论点。一项针对高危MDS的AZA-001研究比较了阿扎胞苷与常规治疗（包括支持治疗、低剂量阿糖胞苷、AML样化疗）, 阿扎胞苷显示出生存优势（中位生存期24.5个月vs. 15个月）^[2], 现已作为高危MDS的标准治疗方案。去甲基化药物治疗失败（复发或难治）后的患者缺少有效的二线治疗, 预后差, 对强化疗的反应率不到20%, 高危患者的中位生存期仅4~8个月, 亟需寻求新的治疗方法以克服现行治疗方法的局限性。目前正在进行的临床试验包括免疫治疗和不同作用机制的药物单用或联合应用^[3]。本研究用于MDS治疗的厄洛替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶胞内磷酸化发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示厄洛替尼可诱导MDS和AML细胞系及髓系原始细胞凋亡, 促进髓系分化, 其抗肿瘤作用在AML异种移植鼠模型上得到证实。本研究的目的是检验厄洛替尼用于阿扎胞苷治疗失败的MDS的疗效, 入选患者以高龄（中位73岁）、高危（占74.28%）为主, 经厄洛替尼单药治疗获得9%的骨髓完全缓解和6%的血液学改善, 总反应率19%; 发生较多的3级以上毒性是腹泻和皮疹, 感染发生率11.6%, 血液毒性相对较少。虽然厄洛替尼治疗所获得的疗效是轻微的, 但对于去甲基化药物治疗失败的老年、高危MDS患者, 这种毒副反应可耐受、给药方便、有一定疗效的治疗值得进一步应用、总结。本研究的一个缺憾是未列出厄洛替尼在不同疾病类型中的疗效, 如6例慢性粒单细胞白血病的疗效, 尽管因样本量小不可能深入分析, 但初步结果对临床治疗选择仍有参考价值。