传统的Ⅰ 期临床试验的主要目的是确定药物的最大耐受剂量。随着精准医疗时代的到来, Ⅰ 期临床研究是否也会出现一些新的变化?我们来看看近期发表的两项有关免疫哨卡抑制剂的Ⅰ 期临床研究。

研究1：Gettinger SN, Horn L, Gandhi L, et al. Overall survival and long-term safety of Nivolumab （anti-programmed death 1 antibody, BMS-936558, ONO-4538）in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2015, Apr 20. pii： JCO.2014.58.3708. [Epub ahead of print]

此项研究分为剂量递增阶段和专门针对非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的队列扩展临床研究（cohort expansion trial）两个阶段。患者根据鳞癌和非鳞癌分层, 随机接受Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg或者10 mg/kg治疗。共有129例经过多线治疗的进展期NSCLC患者接受Nivolumab治疗。总的中位生存期为9.9个月, 1年、2年和3年生存率分别为42%、24%和18%。在队列扩增阶段, 110例NSCLC患者随机分配到1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg剂量组, 有效率分别为3%、22.2%和19.5%, 中位生存期分别为9.2个月、14.9个月和8.6个月。在22例有效的患者中, 预期中位有效持续时间长达17.0个月。亚组分析显示, 鳞癌和非鳞癌的有效率相似（17% vs. 18%）。另外, 研究显示Nivolumab的疗效与肿瘤细胞PD-L1的表达无关, 但与吸烟有关。41%的患者出现毒副反应, 多数轻微, 只有14%的患者出现3~4度的毒副反应。根据药物代谢学、有效率和安全性数据, 研究推荐Nivolumab 3 mg/kg作为Ⅲ 期临床试验的剂量。

研究2：Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372（21）：2018-2028.

作为国际大型多中心Ⅰ 期研究（KEYNOTE-001）的一部分, 此研究评估Pembrolizumab在进展期NSCLC中的副反应、安全性和抗肿瘤活性。并探讨肿瘤细胞PD-L1的表达水平与疗效的关系。

495例（训练集182例, 验证集313例）进展期NSCLC接受三个剂量级别的Pembrolizumab治疗, 分别是2 mg/kg或者10 mg/kg, 每3周1次, 或者10 mg/kg, 每2周1次。通过免疫组化方法评估肿瘤细胞PD-L1的表达。Pembrolizumab对进展期NSCLC总的有效率为19.4%, 有效率与病理类型、剂量和给药时间无关; 吸烟者比不吸烟者的有效率更高（22.5% vs. 10.3%）, 但根据PD-L1表达分层后, 两者的有效率相似。总的中位有效持续时间12.5个月, 中位无进展生存期3.7个月, 中位生存期12.0个月。以肿瘤细胞表达PD-L1的比例50%为界值, 验证集中高表达PD-L1者的有效率45.2%, 而总的中位无进展生存期6.3个月, 中位生存期未达到。常见的毒副反应包括乏力、瘙痒和食欲下降, 9.5%（47/495）的患者出现≥ 3度毒副反应。

传统的Ⅰ 期临床试验的主要研究目的是确定药物的最大耐受剂量, 其依据是化疗药物的疗效与毒副反应呈正相关, 因此在能耐受的情况下尽量发挥化疗药物的抗肿瘤效果。但是精准治疗时代, 多数药物的毒副反应更小, 患者的耐受性高, Ⅰ 期临床研究已经不仅是单纯确定最大耐受剂量。例如, 在研究1的剂量递增阶段, 即使是最大剂量组（10 mg/kg）也没有达到最大耐受剂量, 因此根据药物代谢学和初步的疗效, 最后选择3 mg/kg作为Ⅲ 期临床研究的推荐剂量。精准治疗时代的药物多数有比较明确的靶点（如异常表达的基因和蛋白等等）, 在研究2中发现Pembrolizumab的疗效与PD-L1的表达有关（≥ 50%肿瘤细胞表达）, 因此有关Pembrolizumab的Ⅱ 、Ⅲ 期研究将根据PD-L1的表达来分层甚至作为入组标准。然而研究1显示Nivolumab的疗效与PD-L1的表达无关。由于两个研究药物的靶点不同, 采用的抗体不同, PD-L1表达的定义也不一样, 因此对于如何标准化定义PD-L1的表达以及免疫哨卡抑制剂与PD-L1的关系还需要进一步的研究确定。

总之, 在精准治疗时代, Ⅰ 期临床研究不再是单单确定最大耐受剂量, 而且可以依据初步疗效、药物的代谢和动力学资料, 特别是疗效的预测因子来确定Ⅱ 、Ⅲ 期研究的推荐剂量并筛选患者。