引用本文
廖宁. 启示与创新——展望2015年乳腺癌辅助内分泌治疗.循证医学, 2015,15(3): 134-137
LIAO Ning. Inspiration and Innovation： 2015 Adjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(3): 134-137  
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启示与创新——展望2015年乳腺癌辅助内分泌治疗
廖宁
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介:廖宁（1970-）,女,广东河源人,医学博士,主任医师,研究方向为乳腺癌的多学科综合治疗。

收稿日期:2015-07-15
摘要

关键词: 乳腺肿瘤; 辅助内分泌治疗
中图分类号:R737.9 文献标识码:A
Inspiration and Innovation： 2015 Adjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer
LIAO Ning
Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: breast neoplasms; adjuvant endocrine therapy

2015年5月的芝加哥, 迎来了美国临床肿瘤学会（ASCO） 第51周年年会, 今年的主题是启示与创新, 将数据转化为学习, 将数据转化为知识。在乳腺癌领域也是如此, 对乳腺癌治疗的新认识, 从发表的文献中获得数据, 将数据转化为知识, 改变临床实践。

在2015年, 乳腺癌辅助内分泌治疗的共识包括：绝经前女性患者, 标准的辅助内分泌治疗是使用他莫昔芬5~10年; 而绝经后女性患者的治疗, 包括他莫昔芬和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）。指南中的治疗方案包括：使用他莫昔芬5~10年或AI使用5年, 或两种药物互换的长程内分泌治疗。

但我们仍然面临几个问题：内分泌治疗的最佳疗程是多长?绝经前女性患者的最佳内分泌治疗方案是什么?内分泌治疗的未来如何?

1 内分泌治疗的最佳疗程是多长?
1.1 临床证据支持10年内分泌治疗

2011年EBCTCG在Lancet上发表了 Meta分析[1], 研究纳入了10 645例雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性的乳腺癌患者, 分为5年他莫昔芬内分泌治疗组与不使用他莫昔芬治疗组, 中位随访15年, 比较了两组间复发率和乳腺癌相关死亡率的差异。结果表明, 5年他莫昔芬治疗可降低第一个10年的复发率[0~4年相对危险度（relative risk, RR）=0.53; 5~9年RR=0.68, 两个时间段的P值均 < 0.000 01], 10~14年RR=0.97, 意味着对10年后复发风险并无影响。在ER阳性的患者中, RR与孕激素受体（progesterone receptor, PR）状态、年龄、淋巴结状态及是否化疗无相关性。随访15年发现, 以复发率为研究终点时, 5年他莫昔芬组与对照组的复发率分别为33.0%和46.2%; 以乳腺癌相关死亡率为研究终点时, 5年他莫昔芬组与对照组的死亡率分别为23.9%和33.1%。在第一个15年里乳腺癌死亡率大约下降1/3（0~4年RR=0.71, 5~9年RR=0.66, 10~14年RR=0.68, 3个时间段的P值均< 0.000 01）。即使5年后停止他莫昔芬治疗仍可获益, 该研究有力地支持了5年他莫昔芬治疗的标准。

两个研究10年长程内分泌治疗的大型临床试验结果的发布, 即ATLAS试验（12 894例）和aTTom试验（6 953例）[2, 3], 为临床提供了最重要的证据。

2013年发表在Lancet上的ATLAS试验[2], 比较了10年他莫昔芬治疗与5年他莫昔芬治疗对ER阳性乳腺癌患者复发率和乳腺癌相关死亡率的影响。入组的12 894例患者均完成了5年他莫昔芬治疗, 随机分配到10年他莫昔芬治疗组和终止治疗组, 中位随访15年的结果显示：在ER阳性的乳腺癌患者中, 10年他莫昔芬治疗能够进一步降低乳腺癌复发（10年与5年他莫昔芬组复发例数分别为617例/3 428例与711例/3 418例, P=0.002）、乳腺癌死亡（两组例数分别为331例与397例, P=0.01）和全因素死亡（分别为639例与772例, P=0.01）的风险, 两组患者的长期疗效结果的差异有统计学意义。总复发率减少39% （P< 0.000 1）, 乳腺癌死亡率减少36% （P< 0.000 1）。在完成总共10年的治疗后的至少5年内, 乳腺癌预估复发风险减少30%（双侧P=0.01）, 死亡率减少48%（双侧P< 0.000 1）。同时, 该试验结果还显示, 10年长程他莫昔芬治疗使所有女性均有获益, 疗效不受患者年龄、肿瘤大小、淋巴结受累情况、是否绝经、地域特点等因素影响。

2013年在ASCO发布的aTTom试验[3]是另一个比较6 953例患者10年他莫昔芬治疗与5年他莫昔芬治疗对复发率影响的研究, 结果显示, 他莫昔芬治疗10年组和5年组的乳腺癌复发率分别为16.7%和19.3%[RR=0.85, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.76~0.95, 双侧P=0.003）, 差异有统计学意义, 10年他莫昔芬治疗组的复发率显著降低。和ATLAS试验一样, 减少复发风险具有时间依赖性, 10年治疗减少死亡率也有时间依赖性, 非乳腺癌死亡率几乎不受影响。综合分析ATLAS试验与aTTom 试验的结果支持临床实践使用10年他莫昔芬治疗[4]。

2013年发表在Ann Oncol的MA-17试验[5], 纳入5 187位已接受过5年他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌患者, 随机分为两组, 分别接受来曲唑治疗5年（n=2 575）和安慰剂治疗（n=2 582）, 以无病生存率（disease-free survival, DFS）为主要研究终点指标。结果显示与安慰剂组相比, 长程内分泌治疗（5年他莫昔芬序贯5年来曲唑）组患者的复发率有显著性下降, 中位随访64个月时, 66%安慰剂组患者转入来曲唑组治疗, 最初进入来曲唑组患者的DFS获益32%, 意向性治疗分析最初进入来曲唑组患者的DFS、无远处转移生存率、总生存率（overall survival, OS）的风险比（hazard ratio, HR）分别为0.68（95%CI 0.56~0.83, P=0.000 1）、0.81（95%CI 0.63~1.03, P=0.089）和0.98（95%CI 0.78~1.22, P=0.828）。亚组分析结果显示来曲唑在大于70岁和小于60岁患者中获益一致, 副作用并无增加。

以上研究是当前长程内分泌治疗的最主要临床证据。

1.2 预测因素

基于如此多的临床数据, 在临床工作中应如何判断哪些患者可进行较短程内分泌治疗（即5年）, 哪些患者应进行长程内分泌治疗（即10年）?临床中有一些常用的预测因素, 受关注的是预测复发的生物标志物, 其中包括：（1）临床和病理指标：肿瘤大小、淋巴结情况、肿瘤组织学分级、年龄等; （2）免疫组化评估ER、PR、Ki67、HER2状态; （3）Oncotype DX复发评分（RS）, 21基因检测; （4）复发风险（risk of recurrence, ROR）评分-PAM50; （5）乳腺癌复发指数（breast cancer index, BCI）; （6）Endopredict 检测（EPClin）, 12基因序列[6]。首先是BCI。BCI是一种基因表达分析, 包括HOXB13/ IL17 BR（H/I）和分子分级指数（molecular grade index）。研究最初在斯德哥尔摩的一组患者中开展, 后来扩展到多个医疗中心[7]。结果显示, 以无疾病复发生存率（disease recurrence-free survival, DRFS）作为研究终点, 0~5年及> 5年的低BCI伴随着高的DRFS：超过65%的患者的远处复发率 < 3%; 在肿瘤较大的患者中, 55%患者的远处复发率小于5%。结果表明, 在这两组患者中, 除了标准临床病理因素之外, 0~5年及> 5年连续BCI是最重要的预后因素。BCI可持续性评估早期或晚期远处复发风险的预后, 可用以诊断是否需要化疗以及是否需要超过5年的辅助内分泌治疗。

第二个是复发风险ROR评分-PAM50, Sestak 等[6]发表于JCO杂志上。TransATAC及ABCSG 8两个转化型随机研究均证实, 基于PAM50的ROR评分与远处复发风险显著相关, 该试验联合分析了这两个随机临床研究5年随访的结果, 评估 ROR评分对远处复发的预测能力。共纳入2 137例诊断后接受内分泌治疗、5年无复发的绝经后早期乳腺癌女性。结果显示, 临床治疗评分（clinical treatment score, CTS）是确诊后5年最佳预测因素[单变量：似然比（likelihood ratio, LR）χ 2=94.12, 双变量： LR χ 2=61.43]。低风险组患者的5~10年远期复发率仅为2.4%（95%CI 1.6%~3.5%）, ROR评分中等组患者为8.3%（95%CI 6.1%~11.2%）, 而ROR评分高患者的远期复发率为16.6%（95%CI 13.1%~20.9%）。ROR评分高风险患者的远处复发风险是低风险组患者的6.9倍（HR=6.90, 95%CI 4.54~10.47）, 是中等风险组患者的3.3倍（HR=3.26, 95%CI 2.07~5.13）。确诊后5~10年间, ROR评分是显著预后因素。在淋巴结阴性/HER2阴性的亚组患者中, 无论是单变量分析或是双变量分析, ROR评分较CTS对远处复发更有预测价值（单变量：LR χ 2=30.95 vs. LR χ 2=21.48, 双变量：LR χ 2=17.25 vs. LR χ 2=7.79）。但ROR和CTS间相关性不强（r=0.36）。这两种评分方式定义的低风险组患者相似（55.4% vs. 53.3%）, 但CTS较ROR评分系统更多地将患者划分为低风险组（32.4% vs. 25.2%）, ROR评分则更多地将患者划分为高风险组（19.5% vs. 14.3%）。在所有患者的长期随访期中, ROR评分可为CTS添加有临床意义的诊断价值。这种检查通过风险分级, 有助于临床医生判断是否需要加用延长的内分泌治疗。

综上所述, 多种分子检测方法可以用于预测患者远期复发, 但尚不清楚是否能用于预测长程内分泌治疗的获益。

2 绝经前女性患者的最佳内分泌治疗方案是什么?

SOFT、E3193、TEXT、ABCSG 12以及证实失败的PERCHE试验提供了答案。

SOFT试验[8], 患者随机分为三组：1 018位接受5年他莫昔芬单药治疗, 1 015位接受他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗; 1 014位接受卵巢功能抑制联合依西美坦治疗。研究的首要终点指标为DFS, 中位随访67 个月。他莫昔芬联合卵巢功能抑制与他莫昔芬治疗的5年DFS分别为86.6%和84.7%（P=0.10, HR=0.83, 95%CI 0.66~1.04）。而多因素Cox回归分析模型的结果提示, 他莫昔芬联合卵巢功能抑制优于他莫昔芬单药（HR=0.78, 95%CI 0.62~0.98）。既往接受过化疗的患者更容易出现复发, 他莫昔芬联合卵巢功能抑制组和他莫昔芬单药组的5年无乳腺癌率分别为82.5%和78.0% （HR=0.78, 95%CI 0.60~1.02）, 依西美坦联合卵巢功能抑制组为85.7%（与他莫昔芬组对比, HR=0.65, 95%CI 0.49~0.87）。

SOFT试验的次要终点指标还关注了无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）及无乳腺癌间期。结果显示, 在曾经化疗的患者中（中位年龄40岁）, 他莫昔芬联合卵巢功能抑制组的患者与他莫昔芬单独治疗组相比, 复发的相对风险降低了22%（P=0.09, HR=0.78, 95%CI 0.6~1.2）, 但差异无统计学意义。而依西美坦联合卵巢功能抑制与他莫昔芬单药相比, 复发率降低了35%（HR=0.65, 95%CI 0.49~0.87）, 无乳腺癌间期超过5年的占90%以上。但是, 他莫昔芬联合卵巢功能抑制并不能让所有入组患者明显获益。依西美坦联合卵巢功能抑制可明显改善预后。

此外, 对于需要辅助化疗的绝经前高风险女性患者, 联合卵巢功能抑制可改善疾病预后, 对35岁以下女性乳腺癌患者进行亚组分析, 该亚组占试验总入选患者的11.5%（共350例）, 其中94%的患者既往接受过化疗, 结果显示他莫昔芬联合卵巢功能抑制（RFS=78.9%, 95%CI 69.8%~85.5%）或依西美坦联合卵巢功能抑制（RFS=83.4%, 95%CI 74.9%~89.3%）的治疗效果优于他莫昔芬单药治疗（RFS=67.7%, 95%CI 57.3%~76%）。

除了SOFT的亚组分析, 亦有其他临床试验探讨这个问题。2014年发表在JCO的ECOG E3193临床试验[9], 纳入了345例绝经前的ER或PR阳性的乳腺癌患者, 随机分组接受他莫昔芬5年（n=171例）和他莫昔芬联合卵巢功能抑制5年（n=174例）, 中位随访9.9年。结果显示两试验组在OS （5年OS 95.2% vs. 97.6%, P=0.67）和DFS（5年DFS 87.9% vs. 89.7%, P=0.62）上并无显著差异。他莫昔芬联合卵巢功能抑制组更易出现≥ 3级毒性反应（22.4% vs. 12.3%, P=0.004）。虽然与SOFT试验的设计相似, 但该试验的影响力远不如SOFT。

NEJM发表了TEXT试验和SOFT试验联合分析的结果[10]。中位随访67个月, 依西美坦联合卵巢功能抑制组的5年DFS为91.1%, 高于他莫昔芬联合卵巢功能抑制组的87.3%, 依西美坦联合卵巢功能抑制组可降低复发风险 28%（HR=0.72, 95%CI 0.60~0.86, P=0.000 2）。在各亚组分析中, 既往化疗史、淋巴结转移与否, 均是依西美坦联合卵巢功能抑制优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制。以DFS、无乳腺癌复发间期、无远处复发间期为研究终点, 依西美坦联合卵巢功能抑制组优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制组, 但两组的OS并无差异。

另一个大型临床试验的结果, 2014年由Gnant等[11]发表在Ann Oncol上, 入组患者随机接受他莫昔芬、阿那曲唑（+/-唑来膦酸）治疗。主要研究终点指标为DFS, 次要研究终点指标为OS。该患者群体的特点为平均年龄更大, 肿瘤多为T1, 2/3无淋巴结转移, 大多数病理分级为中到低级, 仅5%接受过新辅助化疗— — 即基本上为无化疗患者。中位随访62个月的结果提示, 他莫昔芬组与阿那曲唑组的DFS差异并不显著（P=0.591, HR=1.08, 95%CI 0.81~1.44）, 而他莫昔芬组的OS优于阿那曲唑组 （死亡例数为27例 vs. 46例, HR=1.75, 95%CI 1.08~2.83, P=0.02）, 该结果更支持他莫昔芬联合戈舍瑞林治疗。

综上所述：当前绝经前辅助内分泌治疗中具有临床证据支持的方案很多, 包括5~10年他莫昔芬, 5年他莫昔芬+5年AI（MA-17, 对于治疗过程中绝经的患者）, 他莫昔芬联合卵巢功能抑制, AI 联合卵巢功能抑制。

2015 St Gallen专家投票结果提示, 在低风险的绝经前女性患者, 5~10年的他莫昔芬治疗已经足够。而对于高危患者, 包括有既往化疗史的患者、多个淋巴结转移的患者、年龄小于35岁的年轻女性患者。应推荐卵巢功能抑制联合他莫昔芬或卵巢功能抑制联合AI。

3 内分泌治疗未来展望

当前内分泌治疗存在的挑战有：除ER/PR外, 是否存在其它预测性标志物?内分泌治疗耐药的机制?

当前乳腺癌内分泌治疗耐药机制中的热点是ESR1基因突变。研究发现[12], 在未经治疗的原发性ER阳性乳腺癌患者中较少发现ESR1基因突变; 而在经过内分泌治疗出现耐药的转移性ER阳性乳腺癌患者中则较多发现ESR1基因突变, 这一比例可达到20%~50%, 除了ESR1基因突变, 还发现AF1、DBD/hinge、AF2（LBD）、ERα 等基因突变。

克服内分泌治疗耐药的策略有：依维莫司以及其它PI3K/mTOR抑制剂; 表观遗传修饰— — 组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂Entinostat; CDK4/6抑制剂Palbociclib; FGFR抑制剂; 选择性ER下调剂SERDs; 基于特定生物学标志物来使用特定内分泌治疗药物。

面对当下乳腺癌内分泌治疗耐药的挑战, ER阳性乳腺癌的基因组学靶向治疗会是未来的方向。乳腺癌基因组学图谱很复杂, 如何在如此复杂的基因网络中寻找乳腺癌的治疗靶点, 实在是千头万绪：基因结构紊乱以及结构异常, 包括基因转位和大片段/小片段的缺失, 都可能是潜在的治疗靶点。

2015年乳腺癌辅助内分泌治疗领域, 我们面临的未解决的问题仍需要等待更多临床研究的数据, “ 启示与创新” 是一个很有号召力的词语, 能唤起人们用新知识之光驱逐无知的黑暗。今天, 我们正从源源不断的肿瘤分子学、生物学基础和人体与肿瘤免疫学之间关系的新知识中获益, 我们终将会找到答案。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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