Martí n M, Loibl S, von Minckwitz G, et al.Instituto de Investigació n Sanitaria Gregorio Marañ ó n, Universidad Complutense. Phase Ⅲ trial evaluating the addition of Bevacizumab to endocrine therapy as first-line treatment for advanced breast cancer： The Letrozole/Fulvestrant and Avastin （LEA） study[J]. J Clin Oncol, 2015, 33（9）：1045-1052.

1b。

激素受体阳性转移性乳腺癌首选内分泌治疗, 内分泌治疗联合靶向药物有可能延迟甚至逆转内分泌耐药的发生。临床前研究发现血管生成可受到性激素的调节, 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通过雌激素诱导乳腺癌细胞株增生。潜在的机制为激素依赖型乳腺癌受雌激素和孕激素作用分泌VEGF, 后者进一步刺激肿瘤生长。

以往的小样本研究（一项转移性乳腺癌和一项早期乳腺癌新辅助研究）均显示来曲唑联合贝伐珠单抗治疗有较好的疗效和安全性。但尚缺乏大宗Ⅲ 期临床研究验证。

比较单纯内分泌治疗与内分泌联合贝伐珠单抗在转移性乳腺癌中的疗效, 探讨抗VEGF药物能否延缓内分泌治疗耐药的发生。

• 研究条件：西班牙和德国的多个中心参加。

• 研究方法：多中心、随机、开放Ⅲ 期试验（LEA）。

• 研究起止时间：2007年11月至2011年8月。

• 研究对象：共380例激素受体阳性和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性的绝经后乳腺癌患者, 具有不可切除的局部复发或远处转移病灶, 既往未接受过转移性乳腺癌治疗和抗VEGF治疗。

• 干预措施：对照组189例患者接受内分泌治疗（ET组, 来曲唑2.5 mg/天, 或氟维司群250 mg, 每4周）; 联合用药组（ET-B组）共191例患者接受贝伐珠单抗（15 mg/kg, 每3周）联合内分泌治疗（来曲唑或氟维司群, 剂量同对照组）。

• 评价指标：主要终点指标为无进展生存期（progression-free survival, PFS）, 次要终点指标包括总生存期（overall survival, OS）、至治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）、客观缓解率（overall response rate, ORR）、临床获益率（clinical benefit rate, CBR）、缓解持续时间（response duration, RD）和安全性。

共入组380名患者, 374名患者参加研究。中位年龄为65岁, 270例患者（72%）ECOG评分为0分, 178例（48%）有内脏转移, 171例（46%）接受过化疗, 195例（52%）接受过内分泌治疗。对照组（ET组）184例接受单纯内分泌治疗, 联合组（ET-B）190例患者接受内分泌联合贝伐珠单抗治疗。ET组和ET-B组的平均治疗时间分别为13.8个月和14个月。平均随访时间23.7个月。

疗效和毒副作用详见表1。ET组和ET-B组的中位PFS分别为14.4个月和19.3个月[风险比（hazard ratio, HR）0.83, 95%可信区间（confidence interval, CI） 0.65~1.06, P=0.126]。两组的OS（52.1个月vs. 51.8个月, HR 0.87, 95%CI 0.58~1.32; P=0.518）差异无统计学意义。ET组和ET-B组的ORR、CBR和RD分别为22% vs. 41%（P< 0.001）、67% vs. 77%（P=0.041）和13.3个月vs. 17.6个月（P=0.434）, ET-B组更佳。

表1

表1

表1 两组患者的疗效和毒副作用

表1两组患者的疗效和毒副作用

374例可评估病例中, 3~4级不良事件在ET-B组明显增加：包括高血压（3.0% vs. 15%, P< 0.001）、转氨酶升高（1.0% vs. 3.7%, P=0.068）及蛋白尿（0.0% vs. 7.0%, P< 0.001）。ET-B组8例（4.2%）患者在治疗中死亡或在治疗结束后30天内死亡, 而ET组未出现治疗毒性相关性死亡。ET-B组不良事件的发生率较ET组高。

在激素受体阳性HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者中, 应用贝伐珠单抗联合内分泌治疗的一线治疗方案未能给患者带来PFS和OS的明显获益。

内分泌耐药是近年来乳腺癌内分泌治疗领域的一大热点。只有大约70%的激素受体阳性患者对内分泌治疗有效, 也意味着约有30%的受体阳性患者存在内分泌治疗原发耐药, 同时还有一部分患者在应用内分泌药物一段时间后会出现继发耐药。尤其是转移性乳腺癌患者, 继发性耐药几乎会无可避免地发生。

大量研究针对内分泌治疗耐药机制和逆转耐药进行了探索, 发现可能与雌激素受体基因的突变及多态性、雌激素受体功能相关的分子信号传导途径等相关。尽管耐药的确切机制尚不明朗, 但相关新药的开发仍然取得了令人鼓舞的结果。mTOR抑制剂依维莫司在内分泌耐药的晚期乳腺癌患者的临床试验中显示出良好的疗效^[1], 并于2012年7月获得了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准, 用于治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌, 为此类患者提供了一个重要的治疗新选择。

血管生成也与内分泌耐药有关, 有学者发现雌、孕激素诱导血管上皮通过旁分泌和自分泌的形式促进肿瘤增殖。一个43例的小样本研究显示：转移性乳腺癌患者使用来曲唑联合贝伐珠单抗能获得67%的临床获益率以及良好的安全性^[2]。另一个23例的新辅助内分泌治疗研究, 同样使用上述两种药物, 也取得16%的病理完全缓解率, 耐受性良好, 只有2例因难以控制的高血压中断治疗^[3]。

LEA试验是第一项一线使用内分泌联合贝伐珠单抗治疗激素受体阳性、HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的前瞻性Ⅲ 期临床研究。研究者预设的风险比是0.692。在平均随访23.7个月后, 单用内分泌治疗组平均PFS 14.4个月（11.4~17.5个月）, 而内分泌联合贝伐珠单抗组平均PFS 19.3个月（16.5~22.1个月）。尽管联合贝伐珠单抗组有获益的趋势, 但并未达到研究者预设的目标, 风险比仅为0.83 （95%CI 0.65~1.06, P=0.126）, 差异无统计学意义, 总生存同样没有获益。因此该试验为阴性结果。

2007年, ECOG 2100结果显示, 对于没有接受过化疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者, 贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗能够将PFS从5.9个月提高至11.8个月（HR 0.60, P< 0.001）^[4]。因此, 2008年美国食品药品监督管理局加速审批程序批准贝伐珠单抗用于转移性HER2阴性乳腺癌。此后, AVADO、RIBBON-1及RIBBON-2研究都取得了阳性结果, 主要研究终点PFS较对照组延长, 差异有统计学意义^{[5, 6, 7]}。但另一方面, 三个研究的PFS的延长仅仅为1~2个月, 而且OS均没有获益。在很多学者看来, 这样的阳性研究结果对临床价值不大。因此, 美国食品药品监督管理局在2011年又撤销了贝伐珠单抗用于转移性乳腺癌的适应证。就本研究而言, 尽管由于研究者预设的风险比较高而未能取得阳性结果, 但PFS从对照组平均14.4个月（11.4~17.5个月）增加到19.3个月（16.5~22.1个月）, 绝对数值上有5个月的延长, 反而让笔者认为这组人群使用贝伐珠单抗可能并不是完全没有获益。

另一个值得重视的问题还是安全性。在所有贝伐珠单抗的研究中, 都显示了一定程度上的毒性增加, 尤其是高血压、蛋白尿等不良反应, 部分研究出现治疗相关性死亡。LEA研究的安全性问题同样不容忽视。联合用药组3~4级的高血压发生比例15%, 远高于对照组的3%; 3~4级的蛋白尿发生比例也由0%增加到7%。8人（4.2%）在贝伐珠单抗治疗期间或治疗后30天内死亡, 死亡原因分别为肺梗塞1例、小脑梗塞1例、急性心肌梗塞2例、心功能衰竭1例、肝功能衰竭1例、脑卒中1例及不明原因各1例。和以往研究相似, 贝伐珠单抗的毒性反应较大, 即使与内分泌治疗联合也是如此, 众多研究无法取得OS获益的原因不难想象。

对于激素受体阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者, 使用内分泌联合贝伐珠单抗治疗未能延长PFS, 但对部分毒性反应小的患者可能具有潜在获益。