Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor Palbociclib in combination with Letrozole versus Letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer （PALOMA-1/TRIO-18）： A randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16（1）：25-35.

1b。

Palbociclib是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）4/6小分子抑制剂, 既往临床前研究表明它能抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长、与抗雌激素药物有协同作用。

研究一线使用CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑治疗ER阳性、HER2阴性进展期乳腺癌的安全性和有效性。

• 研究条件：12个国家的50个临床中心参与（包括加拿大、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、意大利、俄罗斯、南非、韩国、西班牙、乌克兰和美国）。

• 研究起止时间：2009年12月22日至2012年5月12日。

• 研究方法：前瞻性、非盲、多中心Ⅱ 期随机对照临床试验。

• 研究对象：绝经后ER阳性、HER2阴性的女性进展期乳腺癌患者（大于等于18岁）, 进展期乳腺癌的定义为：局部复发无法手术或有远处转移证据。进展期乳腺癌未接受过任何治疗, 且具有RECIST标准可测量的病灶或仅有骨转移。ECOG评分为0或1。排除标准：研究开始前12个月内新辅助或辅助治疗使用过来曲唑; 乳腺癌进展接受过任何治疗; 乳腺癌脑转移患者; 既往曾使用过CDK抑制剂。

• 干预措施：研究分为两个队列。队列1：符合上述入组标准即可, 入组66例患者; 队列2：除上述要求外, 检验证实伴有cyclin D1 （CCND1）扩增, 和（或）p16（也叫INK4A 或CDKN2A）缺失, 入组99例患者。在两个队列中, 均以1∶ 1比例随机分组, 分别接受连续口服来曲唑治疗（2.5 mg/d）或口服来曲唑（2.5 mg/d）联合口服Palbociclib（125 mg/d, 每28天一个周期, 连服3周, 停药1周）治疗。治疗进行至出现疾病进展、严重不良反应或研究取消、患者死亡时停止。

• 评价指标：首要终点指标是无进展生存期（progression free survival, PFS）, 定义是从随机入组到影像学提示疾病进展或死亡的时间。次要终点指标是客观疗效（RECIST标准1.0）、临床获益、治疗有效持续时间以及总生存期。

• 从2009年12月22日至2012年5月12日, 共随机入组165例患者, 84例被随机分配接受来曲唑+Palbociclib治疗, 81例被随机分配接受来曲唑单药治疗。来曲唑+Palbociclib组的中位随访时间是29.6个月[95%可信区间 （confidence interval, CI）27.0~36.0个月], 来曲唑组的中位随访时间是27.9个月（95%CI 25.5~31.1个月）。

• 来曲唑+Palbociclib组的中位PFS是20.2 个月（95%CI 13.8~27.5个月）, 来曲唑组的中位PFS是10.2个月（95%CI 5.7~12.6个月）。两组比较的风险比为 0.488, 95%CI 0.319~0.748, 单侧检验P=0.000 4, 差异有统计学意义。

• 队列1中（n=66）, 来曲唑+Palbociclib组的中位PFS是26.1个月 （95%CI 11.2个月~未知）, 来曲唑组的中位PFS是5.7个月（95%CI 2.6~10.5个月）, 两组比较的风险比为 0.299（95%CI 0.156~0.572, 单侧检验P< 0.000 1）; 队列2中（n=99）, 来曲唑+Palbociclib组的中位PFS是18.1 个月 （95%CI 13.1~27.5个月）, 来曲唑组的中位PFS是11.1个月（95%CI 7.1~16.4个月）, 两组比较的风险比为0.508（95%CI 0.303~0.853, 单侧检验P=0.004 6）。研究结果未能证实cyclin D1扩增和p16缺失有助于预测进展期ER阳性、HER2阴性乳腺癌对CDK 4/6抑制剂的治疗反应。

• 安全性方面, 来曲唑+Palbociclib组与单药来曲唑相比, 3~4度中性粒细胞缺乏的发生率为54% vs. 1%, 白细胞减少的发生率为19%vs. 0%, 疲劳的发生率为4% vs. 1%。来曲唑+Palbociclib组中, 出现超过1例的严重不良事件包括肺栓塞3例（4%）、背痛2例（2%）以及腹泻2例（2%）。研究中未出现中性粒细胞减少伴发热或者中性粒细胞减少相关的感染。来曲唑+Palbociclib组中11例患者（14%）因为副反应停药, 而来曲唑单药组中2例患者（2%）因不良反应停药。

一线使用CDK 4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑显著提高了ER阳性、HER2阴性进展期女性乳腺癌患者的PFS。

内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌最常使用的治疗措施。与既往的标准治疗他莫昔芬相比, 第三代芳香化酶抑制剂明显改善了激素受体阳性晚期乳腺癌的PFS, 因此, 第三代芳香化酶抑制剂目前是绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗选择。虽然第三代芳香化酶抑制剂提高了乳腺癌的治疗效果, 但仍有相当一部分激素受体阳性晚期乳腺癌对之原发耐药, 另外, 即使那些对芳香化酶抑制剂初始有效的患者, 绝大部分也最终会产生继发耐药。基于此, 近年来学术界一直在探索通过克服耐药来提高内分泌治疗的效果。关于这一领域的探索, 众多的作用靶点及机制不尽相同的化合物已经从临床前研究过渡到临床研究, 并且部分药物已经获得美国FDA批准用于晚期乳腺癌的临床治疗。

Palbociclib是一种口服的高选择性的CDK 4/6的抑制剂, 通过抑制细胞周期从G1期进展到S期从而阻断细胞DNA合成。临床前研究显示其对激素受体阳性乳腺癌的细胞株的增殖有抑制作用, 而且其与他莫昔芬、氟维司群、来曲唑等内分泌治疗药物联用会产生协同作用。在2015年2月, 美国FDA批准Palbociclib联合来曲唑用于激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗, 这是近年来继依维莫司后美国FDA批准的与内分泌治疗相关的第二个靶向治疗药物。美国FDA批准Palbociclib这一适应证是基于PALOMA-1/TRIO-18的研究结果。PALOMA-1/TRIO-18是一项探索Palbociclib联合来曲唑对照单药来曲唑一线治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的Ⅱ 期随机对照研究, 该研究结果显示来曲唑联合Palbociclib相比于单用来曲唑可大幅度延长激素受体阳性晚期乳腺癌的PFS, 正是基于这一Ⅱ 期随机对照研究所获得的PFS非常显著改善的结果, 美国FDA通过快速通道批准了Palbociclib这一适应证。

我们需要注意的是PALOMA-1/TRIO-18仅是一项Ⅱ 期随机对照研究, 病例数有限, 并且研究设计是开放性的非盲设计, 所以这一研究结果有待于病例数更多、设计更为严谨的、双盲的、Ⅲ 期随机对照研究来加以证实。在PALOMA-1的研究中, 患者分为两个队列, 队列1的患者是ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者, 队列2的患者是ER阳性、HER2阴性伴有CCND1扩增和/或p16缺失的晚期乳腺癌患者, 起初这样的设计是考虑到Palbociclib的疗效可能与CCND1扩增和/或p16缺失相关, 但在对队列1患者的疗效初步分析后发现, Palbociclib联合来曲唑相比于来曲唑单药疗效有着非常显著的提高, 随即将研究的主要终点改为对队列1和队列2 PFS的合并分析, 而在最终分析中对队列2的研究数据分析未能显示CCND1扩增和/或p16缺失的患者从Palbociclib中有更多的获益。考虑到在PALOMA-1研究中Palbociclib联合来曲唑组临床获益率高达80%, 因此在ER阳性、HER2阴性的基础上进一步探寻Palbociclib获益的相关生物标志物可能是较为困难的。在PALOMA-1研究中, Palbociclib联合来曲唑组三度以上的中性粒细胞下降高达54%, 虽然粒缺性发热的比例并没有明显的升高, 但在实际的临床应用中我们仍应对此予以足够的关注。