引用本文
李寅辉, 李凯利, 刘浩. 西格列汀治疗2型糖尿病药理作用的Meta分析.循证医学, 2015,15(3): 149-154
LI Yin-hui, LI Kai-li, LIU Hao. A Meta Analysis of the Pharmacological Effect of Sitagliptin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(3): 149-154  
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西格列汀治疗2型糖尿病药理作用的Meta分析
李寅辉, 李凯利, 刘浩
新疆医科大学附属中医医院内分泌科, 乌鲁木齐 830000
刘浩,Tel：0991-5803985, E-mail：mengguyelang@126.com

作者简介：李寅辉（1986-）,男,山东招远人,硕士研究生,住院医师,以糖尿病的治疗为研究方向。

收稿日期:2014-11-26
基金:国家自然科学基金资助项目（81160479）
摘要

目的 系统评价西格列汀治疗2型糖尿病的药理作用。方法 计算机检索Cochrane图书馆（2014年第3期）、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库资源系统、维普数据库资源系统、Elsevier-ScienceDirect、牛津期刊数据库、英国医学期刊、PubMed、医学文摘资料库、循证医学等中英文生物医学数据库。检索时限均从2006年1月至2014年10月,收集关于西格列汀的药理作用的随机对照试验,进行Meta分析。结果 纳入9个随机对照试验,共3 284例患者。Meta分析结果显示：西格列汀组相比安慰剂组,能够轻度增加患者体重,但差异无统计学意义[加权均数差0.26,95%可信区间（-0.10,0.62）, P=0.16];西格列汀增强胰岛β细胞功能效果优于安慰剂组,差异有统计学意义[加权均数差11.02,95%可信区间（7.96,14.09）, P<0.000 01];西格列汀的胃肠道反应发生率低于安慰剂组,差异无统计学意义[相对危险度0.95,95%可信区间（0.69,1.29）, P=0.73]。结论 西格列汀治疗2型糖尿病患者,能够增强胰岛β细胞活性,没有明显的增加体重作用,且无明显胃肠道不良反应,它为2型糖尿病患者提供了一种新的、有效合理的选择。

关键词: 2型糖尿病; 西格列汀; 随机对照试验; Meta分析
中图分类号:R587.1 文献标识码:A
A Meta Analysis of the Pharmacological Effect of Sitagliptin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
LI Yin-hui, LI Kai-li, LIU Hao
Department of Endocrine, Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated of Xinjiang Medical University, Urumqi, 830000
Abstract

Objective The aim of this meta analysis is to assess pharmacological effect of Sitagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Methods Databases including The Cochrane Library（Issue 3, 2014）, CNKI, CBM, WanFang data, VIP, Elsevier-ScienceDirect, Oxford Journal, BMJ, PubMed, EMBASE, EBM and so on were electronically searched to collect the random controlled trials about the pharmacological effect of Sitagliptin, with the retrieval time from January 2006 to October 2014, and meta -analysis was performed.Result In all, 9 studies involving 3 284 participants were included. The results of meta -analysis showed that： Compared with placebo, Sitagliptin caused slight weight gain, the difference has no statistical significance [WMD=0.26, 95%CI（-0.10,0.62）, P=0.16]; Sitagliptin increased the function of insulin β cell compared with placebo, and the difference has statistical significance[WMD=11.02, 95%CI（7.96, 14.09）, P<0.000 01]; there was also no statistically significant difference in the risk of gastrointestinal adverse event with Sitagliptin, compared to placebo [RR=0.95, 95%CI（0.69,1.29）, P=0.73].Conclusion For the patients of type 2 diabetes mellitus, Sitagliptin can increase the function of beta cell of islet,it also has no obvious weight gain,and it has no obvious gastrointestinal reaction,so it can provide a new reasonable choice for the patients of type 2 diabetes mellitus.

Key words: type 2 diabetes; Sitagliptin; randomized controlled trial; meta-analysis

2 型糖尿病主要发病机制包括胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足。肠促胰素可抑制胰岛β 细胞凋亡, 促进β 细胞新生, 增加2型糖尿病患者β 细胞数量, 从而以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放[1], 并同时降低胰高糖素水平, 从而降低患者血糖。现今发现了两种肠促胰素：胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1, GLP-1）, 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropicploypeptide, GIP）。GLP-1和GIP在体内生成后迅速被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase Ⅳ , DPP-Ⅳ ）降解为无活性产物, 导致其在体内的半衰期很短, 然而DPP-Ⅳ 抑制剂通过抑制DPP-Ⅳ , 使肠促胰素不被降解, 从而发挥降糖作用。

西格列汀是最早应用于临床, 且研究最广泛的DPP-Ⅳ 抑制剂, 长期以来, 2型糖尿病的治疗以口服药物为主, 磺酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类以及α -糖苷酶抑制剂是2型糖尿病的常用治疗药物, 但长期使用这些降糖药物会导致患者发生体质量增加、胰岛β 细胞功能损伤、胃肠道反应等不良反应[2, 3]。西格列汀除了能够安全有效地降低血糖, 上述不良反应的发生几率也十分小。目前国内对于西格列汀的临床试验较少, 对于西格列汀的药理作用诸如对体重、胰岛β 细胞功能、胃肠道反应的影响的Meta分析更是寥寥无几。本文系统评价已发表的随机对照试验（randomized controlled trail, RCT）, 评估西格列汀治疗2型糖尿病患者的药理作用。

1 资料与方法
1.1 检索策略

计算机检索Cochrane 图书馆（2014年第3期）、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库资源系统、维普数据库资源系统、Elsevier-ScienceDirect、牛津期刊数据库、英国医学期刊、PubMed、医学文摘资料库、循证医学等, 同时采用Google搜索引擎在互联网上搜索相关文献。已完成但尚未发表的研究通过ClinicalTrials.gov网站搜索, 手工检索新疆医科大学图书馆过刊资料库。并对关于西格列汀的会议报告、赠阅资料、内部刊物等灰色文献进行了手工检索。检索时限均为2006年1月至2014年10月。检索遵循Cochrane系统评价手册5.0 RCT检索策略。使用自由词与主题词相结合的检索策略。中文检索词包括西格列汀或西他列汀、2型糖尿病、随机对照试验, 英文包括sitagliptin、type 2 diabetes、random controlled trial。以PubMed为例, 检索策略如下：

#1 sitagliptin

# 2 type 2 diabetes mellitus

# 3 randomized controlled trial

# 4 # 1 and # 2 and # 3

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）研究设计为RCT。（2）研究对象为18岁以上成年人, 且以世界卫生组织或美国糖尿病学会标准确诊的2型糖尿病患者, 无心、肝、肾功能异常。试验周期至少12周。（3）干预措施：试验组采用西格列汀治疗, 添加或不添加常规治疗; 对照组采用安慰剂治疗, 添加或不添加常规治疗。（4）结局指标：HOMA-β （胰岛β 细胞功能稳态模拟评估, 它是空腹条件下评估胰岛β 细胞分泌胰岛素能力的替代终点）、体重变化、胃肠道不良反应（常见的胃肠道反应有腹痛、恶心、呕吐、腹泻等）。

1.2.2 排除标准

（1）非随机对照试验, 半随机对照试验, 队列研究; 相关的系统分析、事后分析及原始试验的进一步拓展、个案报道; 原始文献没有设置对照组, 原始文献试验设计不够科学严谨, 重复投稿发表或数据不尽详实的文献。（2）1型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病、妊娠、哺乳期患者。（3）使用除西格列汀的其他类DPP-Ⅳ 抑制剂进行治疗。

1.3 文献筛选、质量评价和数据提取

对检索筛选的文献, 分别由两名评价者独立完成资料的提取及各自评价方法学质量并交叉核对, 如果遇到分歧, 则由第三位研究者协助共同解决。两名研究者首先阅读文献题目, 再阅读摘要, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读。由两位研究人员独立根据Cochrane手册5.1.0推荐的工具评价纳入文献RCT的偏倚风险[4], 包括：①随机分配方法; ②是否采用分配隐藏; ③是否采用盲法, 包括对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法; ④结果数据的完整性：包括干预前比较组之间基线水平是否一致, 有无退出/失访, 是否说明失访原因以及是否进行了意向性治疗（intention-treat, ITT）分析; ⑤选择性报告研究结果：对于安全性问题（死亡、休克、感染等不良事件）、阴性结果等是否进行报道; ⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献的RCT, 对上述6项作出“ 是” （低度偏倚）、“ 否” （高度偏倚）和“ 不清楚” （缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。

图1 文献筛选流程及结果

1.4 统计学分析方法

此研究遵从Quorom随机对照试验Meta分析指南[5]。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件进行Meta分析。参照Cochrane Reviewer’ s Handbook 5.0, 二分类变量采用相对危险度（risk ratio, RR）, 连续性变量采用加权均数差 （weight mean difference, WMD）, 可信区间 （confidence interval, CI）都规定为95%。以α =0.1为检验标准, 并采用I2衡量异质性的大小：当各研究结果间具有同质性（P≥ 0.1, I2≤ 50%）时, 则采用固定效应模型进行Meta分析; 反之, 若各研究结果存在异质性（P< 0.1, I2> 50%）时, 应先分析产生异质性原因, 根据可能原因划分不同的亚组, 若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性原因时, 可采用随机效应模型分析; 若存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据缺漏, 不能进行Meta分析, 则进行描述性分析[6]。如因纳入研究的方法学质量不一而导致存在明显统计学异质性时, 可去除低质量研究进行敏感性分析。Meta分析结果均采用森林图表示。

2 结 果
2.1 文献检索结果及纳入研究基本情况

初检出相关文献163篇, Cochrane图书馆（n=0）、中国期刊全文数据库（n=25）、中国生物医学文献数据库（n=18）、万方数据库资源系统（n=38）、维普数据库资源系统（n=20）、 Elsevier-ScienceDirect（n=1）、牛津期刊数据库（n=2）、英国医学期刊（n=4）、PubMed（n=50）、医学文摘资料库（n=3）、循证医学（n=2）。经逐层严格筛选, 最终纳入9篇RCT[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15], 共3 284例患者, 文献纳入流程图见图1。

2.2 纳入研究方法学质量评价

纳入研究的特征详见表1, 纳入研究的方法学质量评价结果见表2。

表1纳入研究基本特征
表2 纳入研究方法学质量评价
2.3 Meta分析结果

2.3.1 体重的变化

7篇文献报告了比较西格列汀与对照组治疗前后体重变化差值, 异质性检验结果显示I2> 50%, P< 0.1, 显示各研究之间同质性不一致。进行敏感性分析, 在西格列汀与安慰剂治疗2型糖尿病对体重的影响分析中, 依次逐一剔除研究后, 异质性未发生改变, 各合并效应量无明显改变, 结果与剔除前总体趋势一致, 故采用随机效应模型进行数据合并, Meta分析结果显示西格列汀组体重增加值高于对照组, 两组间差异无统计学意义[WMD=0.26, 95%CI（-0.10, 0.62）, P=0.16], 见图2。

图2 西格列汀组与对照组治疗前后体重差值（kg）的Meta分析森林图

2.3.2 HOMA-β 的变化

7篇文献比较了西格列汀与对照组治疗前后HOMA-β 的变化差值, 异质性检验结果显示I2< 50%, P> 0.1, 研究间异质性较小, 故采用固定效应模型进行数据合并, Meta分析结果显示西格列汀组增加HOMA-β 幅度较对照组大, 且差异有统计学意义[WMD=11.02, 95%CI（7.96, 14.09）, P< 0.000 01], 见图3。

图3 西格列汀组与对照组治疗前后HOMA-β 差值的Meta分析森林图

2.3.3 胃肠道反应

6篇文献比较了西格列汀与对照组治疗前后胃肠道反应的发生率, 异质性检验结果显示I2< 50%, P> 0.1, 研究间异质性较小, 故采用固定效应模型进行数据合并, Meta分析结果显示西格列汀组胃肠道反应发生率低于对照组, 两组间差异无统计学意义[RR=0.95, 95%CI（0.69, 1.29）, P=0.73], 见图4。

图4 西格列汀组与对照组治疗前后胃肠道反应发生率的Meta分析森林图

3 讨 论

本研究基于纳入的9个RCT, 共3 284例患者进行Meta分析, 旨在评估西格列汀治疗2型糖尿病患者的药理作用。结果显示, 西格列汀无明显增加体重作用, 而且能够明显改善胰岛β 细胞的活性, 同时也没有明显的胃肠道反应, 与国外报道的DPP-Ⅳ 抑制剂的功能效用结果一致[16, 17], 但国内关于西格列汀降糖功效的系统评价较少, 且缺乏高质量的循证医学证据。

GLP-1在进食后可作用于β 细胞, 促进胰岛素基因转录, 刺激胰岛β 细胞增生和分化, 抑制其凋亡, 但人体自身内的GLP-1极易被体内的DPP-Ⅳ 降解, 有研究表明[18], 口服DPP-Ⅳ 抑制剂后, 活性GLP-1水平升高, 进而以葡萄糖依赖的形式刺激了胰岛素的释放, 并促进了β 细胞的增殖, 抑制其凋亡; 所以作为DPP-Ⅳ 抑制剂的代表药物西格列汀可以改善β 细胞; 西格列汀抑制DPP-Ⅳ 的同时还可抑制胰升糖素的分泌, 但它对胃动力的影响似乎达不到GLP-1受体激动剂所产生的效果（即延缓进食后的胃排空速度、抑制食欲、减少进食量、增加饱腹感）, 这可能是因为DPP-Ⅳ 抑制剂使GLP-1水平升高的幅度相对较小。所以这也可能是西格列汀对于体重往往保持不变, 没有增加体重的不良反应, 同时也没有明显的胃肠道反应, 但它可能不像GLP-1类似物那样有明显的减轻体重的效果以及明显的胃肠道副作用[19]。所以临床上对于肥胖的2型糖尿病且消化道症状较明显的患者, 西格列汀相较于其他降糖药具有明显优势, 因为双胍类虽然不引起体重增加或者能够一定程度降低体重[20], 但往往胃肠道反应是导致患者停药的直接原因, 而α 葡萄糖苷酶抑制剂不引起体重增加, 但它也有一定的胃肠道反应, 而且它主要降低服用碳水化合物糖尿病患者的餐后血糖, 作用范围较局限; 同时由于西格列汀能够改善胰岛β 细胞活性, 逐渐改善患者胰岛素的分泌, 所以可以长期使用, 且对患者远期预后非常有益, 但是某些降糖药, 如磺脲类, 长期使用导致胰岛β 细胞逐渐衰竭时, 其降糖效果就大打折扣了。

本Meta分析尚存一些局限性。本研究在结局指标中只选择了体重变化值、HOMA-β 、胃肠道反应, 对于药物常见的研究指标, 如糖化血红蛋白、血糖变化水平等没有进行研究, 因为上述指标已在国外大部分文献及国内部分文献中进行充分研究, 且上述指标与其他降糖药相比无明显差异, 结论也已被充分认知了, 所以本Meta分析没有对这些指标进行进一步赘述, 而本文所研究的结局指标都是西格列汀的特色之处及优势所在。在收集资料时, 本文最终纳入的都是外文文献, 中文文献因不符合纳入标准均被排除, 同时也未收集到阴性结果; 而且纳入研究的人群来自不同的种族, 有一定的种族差异性, 这些都是造成发表性偏倚的重要原因, 同时对于这种通过不同种族研究出的结果对于中国2型糖尿病患者的指导意义我们也需谨慎对待。此外, 研究中Meta分析存在异质性, 可能与不同试验的基础治疗的方案不同及各试验在基线值及报道结果不可避免有轻微差异; 有数个研究为联合用药, 不排除药物间存在协同作用, 可能夸大试验结果, 所以对于本系统评价结果需谨慎看待。今后有新试验结果时需要定期更新。且尚需更多的高质量的前瞻性多中心RCT为临床提供更加可靠的证据。

4 结 论

西格列汀作为一种新的DPP-Ⅳ 抑制剂, 能够显著改善胰岛β 细胞, 不会明显增加体重, 而且胃肠道反应小, 它为2型糖尿病患者提供了一种新的口服降糖药选择。

The authors have declared that no competing interests exist.

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