引用本文
詹碧鸣, 潘雄, 孙文华, 胡建新. 前列地尔对冠状动脉造影患者对比剂肾病预防作用的Meta分析.循证医学, 2015,15(3): 161-167
ZHAN Bi-ming, PAN Xiong, SUN Wen-hua, HU Jian-xin. The Effect of Alprostadil on the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undertaking Coronary Angiography： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(3): 161-167  
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前列地尔对冠状动脉造影患者对比剂肾病预防作用的Meta分析
詹碧鸣, 潘雄, 孙文华, 胡建新
南昌大学第二附属医院心血管科, 南昌 330006
胡建新, Tel：0791-86297662, E-mail： hujianxin@medmail.com.cn

作者简介:詹碧鸣（1990-）,男,南昌人,医学硕士,主要从事冠心病、心律失常的基础及临床研究。

收稿日期:2014-12-06
摘要

目的 探讨前列地尔对冠状动脉造影患者发生对比剂肾病的预防作用。方法 以“前列地尔、前列腺素E1、造影剂、对比剂肾病（造影剂肾病）、肾衰竭”为关键词,计算机检索万方数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊、MEDLINE、Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE等中外文数据库中的随机对照试验,检索时间从1966年至2014年11月,无语种限制。两位评价者评价每一项研究的质量并提取数据。结果 8项随机对照研究共计1 391例患者被纳入研究。荟萃分析显示,使用前列地尔类药物后对比剂肾病的发生率差异有统计学意义[治疗组vs. 对照组：4.4% vs. 13.8%,相对危险度0.32,95%可信区间（0.22,0.48）, P<0.000 01],且入选研究没有异质性（ I2=0, P<0.05）;前列地尔组术后48 h血清肌酐[均数差=-5.19,95%可信区间（-8.73,-1.65）, P=0.004]、72 h血清肌酐[均数差 =-8.20,95%可信区间（-13.09,-3.30）, P=0.001]、48 h尿素氮[均数差=-1.02,95%可信区间（-1.65,-0.39）, P=0.001]、72 h尿素氮[均数差=-0.68,95%可信区间（-1.30,0.06）, P=0.03]较常规治疗组明显降低,差异有统计学意义。结论 前列地尔对对比剂肾病有预防作用,同时对经皮冠状动脉介入治疗术后患者肾功能有保护作用。

关键词: 前列地尔; 造影剂; 肾疾病; Meta分析
中图分类号:R541.4;R692 文献标识码:A
The Effect of Alprostadil on the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undertaking Coronary Angiography： A Meta-Analysis
ZHAN Bi-ming, PAN Xiong, SUN Wen-hua, HU Jian-xin
Department of Cardiovascular Medicine, The Second Affiliated Hospital of Nanchang Univeristy, Nanchang 330006, China
Abstract

Objective To assess the effects of Alprostadil on the prevention of contrast-induced nephropathy（CIN）.Methods We searched WanFang, CNKI, VIP, MEDLINE, Cochrane Library, PubMed, EMBASE, with the key words “alprostadi/prostaglandin E1”、 “contrast” and “nephropathy/nephrosis/nephrotoxicity/kidney failure” in all language from 1996 to 2014 for RCT that assess the prevention effects of Alprostadi on CIN.Results Eight trials with a total of 1 391 patients were identified. Analysis of the data in patients revealed significant difference in CIN incidence between the Alprostadil group and the placebo groups（4.4% vs. 13.8%）. The relative risk [RR=0.32, 95%CI（0.22, 0.48）, P<0.000 01] was without evidence of heterogeneity（ I2=0, P<0.05）. 48 h levels of Scr[MD=-5.19,95%CI（-8.73,-1.65）, P=0.004], 72 h Scr[MD=-8.20,95%CI（-13.09,-3.30）, P=0.001], 48 h BUN[MD=-1.02,95%CI（-1.65,-0.39）, P=0.001], 72 h BUN[MD=-0.68,95%CI（-1.30,0.06）, P=0.03] were significantly lower than in placebo group after PCI（ P<0.05）.Conclusion Alprostadil may be beneficial in reducing the incidence of CIN and protect the renal function in CHD patients undergoing PCI.

Key words: Alprostadil; contrast media; kidney disease; meta-analysis

对比剂肾病（contrast-induced nephropathy, CIN） 的发生率随着冠脉造影介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）技术的发展和造影剂的广泛应用迅速增高, 成为医源获得性肾衰竭的第三大常见原因[1]。CIN的定义为排除其他影响肾功能的原因后, 应用造影剂暴露后72 h内血清肌酐（serum creatinine, Scr）升高> 25%或较基础浓度升高44.2 μ mol/L[2]。患者诊断为CIN后增高心血管及肾脏不良事件发生率, 增高短期及长期病死率, 延长住院时间, 增加住院费用[3]。因此, 如何避免冠心病患者CIN的发生已成为医生面临的重大课题。目前唯一公认预防CIN的措施是水化疗法[4]。水化联合短期强化他汀药物预防造影剂肾病已取得肯定的答案, 水化联合前列地尔联合治疗的疗效尚欠缺确凿证据。本研究将前列腺素E1（prostaglandin E1, PGE1）/前列地尔对择期经皮冠状动脉介入治疗术后造影剂肾病影响的临床研究进行荟萃分析（Meta分析）, 总结其有效性和安全性, 以期为临床提供合理的药物选择。

1 资料与方法
1.1 资料采集方法

计算机检索MEDLINE、Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE、万方数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊等数据库。检索时间从1966年至2014年11月。以“ alprostadi/prostaglandin E1” 、“ contrast” 和“ nephropathy/nephrosis/nephrotoxicity/kidney failure” 为英文检索关键词检索。中文检索词包括“ 前列地尔、前列腺素E1、造影剂、对比剂肾病（造影剂肾病）、肾衰竭” 的随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）。同时手工检索相关专业杂志、纳入文献的参考文献。

1.2 文献入选标准

（1）截止2014年11月国内外已发表的关于前列地尔联合水化治疗干预冠心病患者CIN发生的RCT研究; （2）提供试验组、对照组例数及术前、术后血肌酐, CIN例数, 尿素氮, 能够计算出相对危险度（relative risk, RR） 及其95%可信区间（confidence interval, CI）。

1.3 文献排除标准

（1）属于横断面研究的文献、综述、信件等其他非一次文献资料; （2）样本量过小（N< 20）、提供信息不完整的文献; （3）动物实验; （4）只有摘要而缺乏全文的文献资料。

文献质量评价：依据修改后Jadad评分量表标准[5], 对所纳入研究的文献进行方法学质量评价。Jadad评分项目：（1）随机序列的产生; （2）随机化隐藏; （3）是否采用盲法; （4）有无撤出或退出。Jadad得分4~7分为高质量文献, 1~3分为低质量文献。

1.4 数据采集

根据文献的纳入与剔除标准, 对符合要求的文献, 详细记录第一作者姓名、发表时间、试验组及对照组用药及剂量、试验组及对照组例数、平均年龄、研究指标。所有文献数据由两位研究者独立提取, 遇有分歧讨论, 由第三位研究者协助解决, 直至统一。

1.5 统计学分析

采用Review Manger5.2软件对符合条件的数据进行Meta分析。用卡方检验进行异质性分析, 若各研究间异质性较小, 采用固定效应模式进行分析, 反之则用随机效应模型, 确定合并效应量为均数差（mean difference, MD）及其95%CI。分类变量采用RR及其95%CI; P< 0.05为差异有统计学意义。使用漏斗图来评价发表偏倚。

2 结 果
2.1 文献筛选与质量评价

根据检索策略, 初选相关文献59篇, 经仔细阅读文题或摘要剔除重复发表、明显不符合纳入标准的文献后, 最终纳入8篇文献, 包括5篇中文, 3篇英文, 文献筛选流程见图1。总研究例数1 391例, 其中试验组697例（常规水化+前列地尔）, 对照组为常规水化694例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入RCT研究的一般特征

图1 文献筛选流程

图2 CIN例数的漏斗图分析

所纳入的研究均为前瞻性随机队列研究。其中5篇描述了具体随机的方法, 并采用了盲法, 按照Jadad量表评分法评分质量较好。其余3篇文献Jadad评分3分, 质量偏低, 详见（表2）; 同时以CIN发生的例数作为漏斗图分析（图2）示呈对称图形, 入选的文献没有显著的发表偏倚, 纳入文献质量较高, 故认为Meta分析的结论较为可靠。

表2 入选文献的质量评估
2.2 CIN发生率

8个纳入的研究均评价了前列地尔术前水化对冠状动脉造影术后造影剂肾病的影响。结果显示, 试验组697例患者CIN的发生率为4.4%, 对照组694例患者CIN的发生率为13.8%, 两组差异有统计学意义[RR=0.32, 95%CI（0.22, 0.48）, P< 0.000 01], 见图3。

图3 对比剂肾病发生率比较的Meta分析森林图

2.3 血肌酐值

（1）术后48 h Scr：有4个研究报道了术后48 h血肌酐值, I2=29%, 采用固定效应模型合并分析, 试验组较对照组低血肌酐水平, 差异有统计学意义[MD=-5.19, 95%CI（-8.73, -1.65）, P=0.004], 见图4; （2）术后72 h Scr：纳入术后72 h Scr的研究有6个, 其中Spargias等[13]纳入血肌酐计量单位为mg/dL, 故对剩余5个研究中前列地尔组治疗后血肌酐变化统计分析示I2=58%。采用随机效应模式, 差异有统计学意义[MD=-8.20, 95%CI（-13.09, -3.30）, P=0.001], 见图5, 异质性考虑因为造影剂选择不同对术后Scr的影响, 剔除等渗造影剂RCT后分析异质性减低（I2=31%）, 得出同样的结论[MD=-8.20, 95%CI （-13.09, -3.30）, P=0.001]。

图4 术后48 h血肌酐值比较的Meta分析森林图

2.4 尿素氮值

术后48 h BUN：试验组与对照组对比降低血BUN值, 差异有统计学意义[MD=-1.02, 95%CI（-1.65, -0.39）, P=0.001], 见图6; 4篇研究报道术后72 h BUN, 但Spargias等[13] 提供数据单位为mg/dL, 无法获取原始数据转换单位故不纳入。术后72 h BUN I2达57%, 故采用随机效应模式, 差异有统计学意义[MD=-0.68, 95%CI（-1.30, 0.06）, P=0.03], 见图7, 异质性来源于试验组间造影剂选择不同对术后BUN的影响, 剔除等渗造影剂的李奕娜等[8]后, 得出结论I2=0, 差异有统计学意义[MD=-1.07, 95%CI（-1.71, 0.43）, P=0.001]。

2.5 不良反应

共有2篇文献提及药物不良事件, 包括Xu等[11]联合治疗组中2例患者出现轻度静脉炎; 熊宁等[10]常规水化对照组1例术后3 d发生尿毒症, 透析后无效死亡, 试验组中未出现死亡, 且对照组平均住院时间为（12± 3）d, 试验组平均住院时间为（9± 2） d。

图 5 术后72 h血肌酐值比较的Meta分析森林图

图6 术后48 h尿素氮值比较的Meta分析森林图

图7 术后72 h尿素氮值比较的Meta分析森林图

3 讨 论

目前冠状动脉介入治疗（如冠状动脉造影、内支架植入术等）的应用越来越广泛, 这类手术共同特点为均需要造影剂的使用。由于这项手术患者多伴有高龄、糖尿病、肾功能不全、高脂血症, 这些高危因素同样也恰恰与CIN的危险因素雷同[14], 同时由对比剂所致的急性肾功能衰竭仅有57.2%患者肾功能完全恢复, 23.8%发生不可逆性肾损害, 另有24%的患者发展至终末肾脏功能衰竭期[15]。

鉴于上述情况, 在《对比剂肾病中国专家共识》中提出了分层、适量、种类、水化四个预防对比剂肾病的原则[16]。建议有CIN危险因素的受检者应当在造影前12 h并持续至术后6~24 h给予等渗晶体液水化。目前, 普遍认为CIN的发生是包括造影剂对肾小管直接毒性作用、肾髓质血管舒缩失衡、氧自由基损害、炎症反应、肾小管堵塞、细胞凋亡等多因素的共同结果[17]。而前列地尔的主要成分前列腺素E1, 具有强大的扩张血管效应, 通过调节腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性促进细胞内环磷酸腺苷浓度增加, 激活依赖环磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管扩张, 减轻肾小球压力、高滤过、高灌注; 同时抑制炎症介质IL-1、TNF-α 等的释放, 减轻抗原抗体反应形成, 抑制血小板聚集、降低血液黏度, 防止肾血管血栓形成和动脉粥样硬化斑块的形成; 还能介导和恢复肾基底膜蛋白合成, 减少蛋白尿等作用[9, 18]。通过上述作用, 改善肾缺血、缺氧, 预防CIN的发生。

本研究纳入1 391例患者, 分为水化联合前列地尔试验组及单纯水化对照组, 从Meta分析的结果看, 试验组CIN的发生率小于对照组（4.4% vs. 13.8%）, 差异具有统计学意义（RR=0.32, P< 0.000 01）。而术后3天肾功能（血肌酐、尿素氮）试验组术后48 h、72 h均低于对照组, 差异有统计学意义。Singh等[19]纳入9个随机临床试验关于他汀类药物预防造影剂肾病疗效的荟萃分析结果示, 短期大剂量他汀类药物对冠脉造影患者对预防患者发生CIN有益, 与患者肾功能、造影剂种类无关。本荟萃分析中, 只有Spargias等[13]纳入对象为血肌酐水平升高、肾功能不全患者, 剩余7个临床试验荟萃分析肾功能正常患者显示, 前列地尔联合化疗与基础治疗组比减少CIN的发生, 差异有统计学意义[RR=0.31, 95%CI（0.20, 0.49）, P< 0.000 01]。Spargias等[13]提及使用等渗、低渗造影剂, 但未提及具体造影剂类型; 李奕娜等[8]试验中为碘克沙醇, 等渗非离子型造影剂; 对剩余6个RCT荟萃结果显示联合治疗较水化治疗减少CIN的罹患率[RR=0.31, 95%CI（0.19, 0.52）, P< 0.000 01]。荟萃分析纳入8篇文献, 根据修改后Jadad量表, 排除质量较低的3篇[7, 10, 12]文献后分析结果同样显示联合治疗组较单纯水化减少CIN的发生[RR=0.31, 95%CI（0.19, 0.52）, P< 0.000 01]。

本研究的局限性主要包括：（1）纳入研究多集中在我国人群前列地尔对冠心病患者介入治疗CIN的预防情况, 缺乏西方人种使用的随机临床试验; （2）纳入研究联合治疗试验组前列地尔术前、术后的使用剂量、使用方法、使用时间均无统一标准; （3）纳入研究虽为RCT, 但研究分配隐藏、具体随机方法并未完整描述, 不排除存在患者选择偏倚的可能性; （4）纳入试验主要以Scr、BUN的短期变化为依据, 并不是长期或终点结果, 仍需要延长随访的事件, 判定患者的最终预后。

综上所述, 前列地尔注射液对CIN具有预防作用, 能够有效降低冠脉造影术患者的CIN罹患率, 对于拟行冠脉造影术的患者, 可通过应用前列地尔注射液减少CIN的发生。在将来仍需探索合适的前列地尔水化方案, 包括前列地尔的剂量、用法、使用时间。也需要更多更大规模的设计严密的RCT并长期随访, 获得丰富的临床资料, 得出更加可信的结论, 指导临床用药。

The authors have declared that no competing interests exist.

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