引用本文
雷君, 樊玉祥, 何文婷, 曾凡业, 孙奇, 张洪亮. 中国人群肝癌切除术后肝动脉化疗栓塞治疗效果的Meta分析.循证医学, 2015,15(3): 168-176
LEI Jun, FAN Yu-xiang, HE Wen-ting, ZENG Fang-ye, SUN Qi, ZHANG Hong-liang. Meta Analysis of the Combination of TACE and Resection for Treatment of HCC in Chinese. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(3): 168-176  
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中国人群肝癌切除术后肝动脉化疗栓塞治疗效果的Meta分析
雷君a, 樊玉祥a, 何文婷a, 曾凡业a, 孙奇b, 张洪亮a
新疆医科大学附属中医医院 a. 肿瘤科, 乌鲁木齐 830000
新疆医科大学附属中医医院 b. 医学研究设计与数据处理中心, 乌鲁木齐 830000
通讯作者:张洪亮, Tel：0991-5850416, E-mail：zhl8625@sina.com

作者简介 雷君（1972-）,女,乌鲁木齐人,副主任医师,硕士研究生,主要从事肿瘤免疫治疗研究。

收稿日期:2014-11-18
基金:基金项目 新疆医科大学科研创新基金资助项目（XJC201195）
摘要

目的 系统评价中国人群原发性肝癌（HCC）切除术后辅助肝动脉化疗栓塞（TACE） 治疗肝癌的效果。方法 计算机检索PubMed,Cochrane 图书馆、Web of Knowledge、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和重庆维普数据库中自建库至2014年9月1日公开发表的关于中国人群肝癌术后TACE治疗的随机对照试验。应用RevMan5.0软件进行Meta分析,根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行数据合并,计算合并风险比及其95%可信区间并对分析结果进行敏感性分析,采用绘制漏斗图法评估发表偏倚。结果共纳入14项研究共计1 029例患者,其中行手术+TACE患者467例,单纯手术治疗患者462例。通过Jadad量表进行评价。经Meta分析,HCC术后行TACE 治疗较单纯手术治疗能有效降低患者术后1年、2年和3年复发率,风险比及其95%可信区间分别为0.48（0.37~0.63）、0.62（0.50~0.77）和0.62（0.45~0.84）;HCC术后行TACE 治疗较单纯手术治疗能有效提高患者术后1年、2年和3年总生存率,风险比及其95%可信区间分别为1.37（1.23~1.54）、1.66（1.36~2.04）和2.05（1.51~2.77）,两组的术后无病生存率差异无统计学意义。发热、恶心、呕吐及肝功能异常是术后 TACE 最常见的不良反应。结论 在中国人群中,与单纯HCC切除术相比,术后辅助TACE治疗能有效降低患者术后复发率、提高总生存率,但尚不能认为其对术后无病生存率有所影响,尚需更多设计严格、随访时间足够长的大样本随机对照试验来验证。

关键词: 肝细胞癌; 化疗栓塞; 系统评价
中图分类号:R735.7 文献标识码:A
Meta Analysis of the Combination of TACE and Resection for Treatment of HCC in Chinese
LEI Juna, FAN Yu-xianga, HE Wen-tinga, ZENG Fang-yea, SUN Qib, ZHANG Hong-lianga
a. Department of Oncology
b. Medical Statistics and Data Processing Center, The Affiliated Traditional Chinese Medical Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830000, China
Abstract

Objective To evaluate the transarterial chemoembolization（TACE） in preventing recurrence and improving Chinese patient’s survival after curative resection for hepatocellular carcinoma （HCC） by using a meta-analysis.Methods Relevant randomized controlled trials （RCTs）related to TACE treatment after HCC resection were searched using PubMed, Cochrane Library, ISI Web of Knowledge, CBM, CNKI and VIP from inception to September 2014. RevMan5.0 was applied for the meta-analysis. After heterogeneity analysis, pooled risk ratio （RR） with 95% confidence interval （95%CI） using both fixed and random effect models were estimated. Sensitivity analyses were used for evaluating the robustness of the result. Publication bias was assessed by map funnel method.Results A total of 14 RCTs involving 1 029 patients were included, 467 cases of patients with hepatectomy plus TACE, 462 patients with hepatectomy alone. All were evaluated by the Jadad scale, 4 items of high quality research, 10 low quality research. Compared with hepatectomy only, the RR （95%CI） of the recurrence at 1, 2 and 3 years after the resection in case group were 0.48 （95%CI 0.37~0.63）, 0.62（0.50~0.77） and 0.50 （0.45~0.84）, which all had statistic significance reflecting that postoperative adjuvant TACE could reduce recurrence rate. Postoperative adjuvant TACE seems to improve the overall survival （OS） rate for 1 year, 2 years and 3 years than hepatectomy only, RR and 95%CI： 1.37 （1.23~1.54）, 1.66（1.36~2.04） and 1.36 （1.51~2.77）, But the differences of disease-free survival （DFS） rate between the two groups were not significance. Side effects and severe adverse events related with TACE were mainly liver function impairment, fever and gastrointestinal symptoms.Conclusions Based on the results of this meta analysis, postoperative adjuvant TACE could reduce the recurrence rate and improve the OS of HCC, but may not DFS of patients. However, more RCTs with high quality are still needed to assess and verify the efficacy and safety further.

Key words: hepatocellular carcinoma; transarterial chemoembolization; systematic review

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是发生自肝细胞或肝内胆管细胞的癌, 是常见的消化道恶性肿瘤[1]。根据世界卫生组织2014年全球癌症报告, 2012年全球因HCC死亡的病例高达74.5万, 病死率居所有恶性肿瘤的第二位, 其中我国HCC新发病例约占全球新发病例的50%, 死亡人数约占51%[2]。目前常用的HCC治疗手段仍以手术切除为主, 但术后复发是影响其远期疗效的主要原因, 约有 50%~90% 的患者死于术后肿瘤复发, 其5年复发率达75%~100%, 生存率为33%~50%[3]。肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）是利用碘油和化疗药物的乳化剂将肿瘤的供血动脉栓塞, 使得化疗药物缓慢作用于局部病灶, 可达到抑制细胞增殖与肿瘤血管生成的目的[4]。如今HCC切除术后早期应用TACE已被越来越多的临床医师作为预防肝癌术后复发的措施之一, 但目前关于HCC切除术后 TACE预防复发的随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）报道结果并不相同。本研究旨在应用Meta分析的方法, 针对研究对象为中国人群系统评价单纯手术治疗对比手术后辅助TACE治疗HCC的疗效和安全性, 以期为临床实践和研究提供参考。

1 资料与方法
1.1 资料来源

采用主题词与关键词相结合的方法, 以“ liver neoplasms” 、“ liver cancer” 、“ hepatocellular carcinoma” 、“ resectable” 、“ operative” 、“ resection” 、“ hepatectomy” 、“ postoperative” 、“ chemotherapy” 、“ embolization” 、“ chemoembolization” 、“ Chinese” 为检索词联合检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of Knowledge外文数据库; 以“ 肝癌” 、“ 肝肿瘤” 、“ 肝切除” 、“ 手术” 、“ 切除” 、“ 化疗” 、“ 栓塞” 、“ 化疗栓塞” 、“ 中国” 为检索词联合检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和重庆维普数据库。检索过程辅以参考文献追溯法收集自建库至2014年9月1日期间公开发表的关于中国人群HCC术后经TACE治疗的RCT。

1.2 纳入标准

①研究设计为RCT。②研究对象经病理学检查证实为HCC。③试验组手术+TACE治疗, 对照组单纯手术治疗。④原始资料完整, 提供复发率及生存率等指标。⑤对原始数据有重复的文献, 仅纳入最近文献。⑥纳入文献语种限制为中文或英文。

1.3 排除标准

①摘要、病例报道、评论和综述类文章。②重复报告、质量差、信息太少及无法利用的文献。③查找到原文或与原文作者联系未取得进一步补充数据的文献。④排除转移性肝癌或已有肝外转移者, 或同时合并颈静脉化疗、肝门静脉化疗、口服化疗药物/免疫治疗及未使用碘栓塞剂治疗者。⑤手术方式明确为姑息性切除、术前使用TACE 或术后复发才开始做TACE 者。

1.4 质量评价

采用两人独立评阅、交叉核对结果的方式。参考Cochrane Reviewer’ s Handbook 5.0提供的方法[5], 采用改良Jadad评分量表评价纳入研究的质量/Cochrane风险偏倚量表, 包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。

1.5 统计方法

应用RevMan5.0统计软件进行统计分析。①首先对所有符合纳入标准的研究进行数据转换, 建立数据库。②进行异质性检验, 计算Q值和I2统计量。若Q值统计量相应的P≥ 0.05, 则表示研究结果间无统计学异质性; 若P< 0.05则表示研究结果间有统计学异质性。统计量I2反应异质性部分在效应量总的变异中所占的比重, I2=0时表示没有观察到异质性, I2统计量越大异质性越大, 若I2≥ 50%则表示研究结果间存在明显的统计学异质性[6]。综合考虑Q检验结果与I2统计量, 判断研究结果的异质性, 若研究结果间无统计学异质性则采用Peto Mantel-Haenszel（M-H法）固定效应模型进行数据合并, 反之则采用Dersimonian-Laird（D-L法）随机效应模型进行数据合并。③计算合并的相对危险度（relative risk, RR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）, 绘制森林图。④更换效应模型, 对纳入的文献进行敏感性分析。⑤绘制漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结 果
2.1 一般特征

文献筛选流程见图1, 按照检索策略共检索到相关文献14篇[7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。根据纳入和排除标准, 通过阅读摘要后有169篇文献经过初筛, 进一步阅读全文后, 纳入122篇文献, 排除数据无法利用的文献后, 最终纳入文献14篇, 共计HCC患者1 029例, 其中行手术+TACE患者467例, 单纯手术治疗患者462例。纳入文献的基本情况详见表1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献质量评价

通过改良的Jadad量表对所纳入研究进行质量评价。所有研究均为随机对照试验, 各组间病例特征和治疗措施具有可比性, 经评价, 1~3分低质量研究有10项, 4~7分高质量研究4项 （见表2）。

表2 纳入文献Jadad评分
2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验

对纳入研究的结果进行异质性检验, 综合考虑Q值和I2统计量, 研究报道术后2年和3年复发率的文献来源同质（P> 0.05且I2< 50%）, 故采用固定效应模型进行RR值合并; 其余指标各研究间均存在明显异质性（P< 0.05且I2> 50%）, 采用随机效应模型进行RR值的合并, 异质性检验结果见表3。

表3 异质性检验结果

2.3.2 复发率

共有10项研究报道了患者术后1年复发率, 根据异质性检验结果, 采用固定效应模型对术后1年复发率结果进行合并, 术后辅助TACE治疗较单纯手术治疗组RR为0.48（95%CI 0.37~0.63, P< 0.000 01）, 差异有统计学意义, 提示术后辅助TACE治疗患者1年复发的危险性为单纯手术组的0.48倍（见图2）。另有8项和3项研究报道术后2年及3年复发率, 经异质性检验各研究间同质, 采用固定效应模型进行数据合并, 术后辅助TACE治疗患者术后2年和3年复发的危险性为单纯手术组的0.62倍, 术后2年复发的RR为0.62（95%CI 0.51~0.77）, 术后3年复发的RR为0.62（95%CI 0.45~0.84）, 差异均有统计学意义, 提示术后行TACE治疗可降低HCC术后2年和3年复发率。

图2 原发性肝癌切除术后辅助TACE治疗与单纯手术治疗患者术后1年复发率的森林图

2.3.3 总生存率

分别有8项、6项及5项研究报道了患者术后1年、2年及3年总生存率, 经异质性检验均采用固定效应模型进行数据合并。其中HCC术后辅助TACE治疗患者1年、2年、3年总生存率分别为单纯手术治疗患者的1.37、1.66、2.05倍, 经统计学检验差异有统计学意义, 术后行TACE治疗可提高患者的总生存率（见图3）。

图3 原发性肝癌切除术后辅助TACE治疗与单纯手术治疗患者术后1年总生存率的森林图

2.3.4 无病生存率

各有3项研究报道了患者术后1年和3年无病生存率, 使用随机效应模型对数据进行合并, 经统计术后辅助TACE治疗与单纯手术治疗患者1年及3年无病生存率的差异均无统计学意义（RR1 年= 1.06（95%CI 0.87~1.28, P1 年 = 0.58; RR3 年=1.06（95%CI 0.72~1.26, P3 年=0.72）, 提示术后辅助TACE治疗未能改善患者1年及3年无病生存率（见图4）。

图4 原发性肝癌切除术后辅助TACE治疗与单纯手术治疗患者术后1年无病生存率的森林图

2.3.5 偏倚风险分析

使用RevMan5.0软件对术后1年复发率和1年总生存率的发表偏倚进行检测, 并绘制漏斗图（见图5、图6）, 漏斗图基本对称, 可认为术后1年复发率所纳入文献不存在发表偏倚。漏斗图对称性欠佳, 应用剪补法进一步校正可能存在的发表偏倚, 估计缺失研究数量, 剪补结果显示不需要补充额外研究, 提示即使把未收集到的文献纳入也不影响本次研究结果, 因此漏斗图的不对称性可能由于研究间异质性造成。

图5 原发性肝癌患者术后1年复发率的漏斗图

图6 原发性肝癌患者术后1年总生存率的漏斗图

2.4 术后TACE的安全性

共有6个随机对照研究报道了与术后TACE相关的并发症, 主要为肝功能损害, 暂时性的发热、恶心呕吐、食欲减退等消化道反应, 腹水和腹部不适等症状, 尚未见到由TACE引起的死亡报道。

3 讨 论

本次研究通过对现有关于肝癌术后辅助TACE治疗的RCT进行系统评价, 共纳入14项RCT共计1 029例HCC患者。经Jadad量表对所纳入研究进行质量评价, 低质量研究有10项[7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19], 高质量研究4项[9, 15, 16, 20]。其中4项研究随机序列由计算机产生, 9项研究未描述随机分配的方法, 1项研究采用交替分配的方法产生随机序列; 对于随机化隐藏, 3项研究采用密封不透光的信封隐藏分配方案, 1项研究使用计算机控制隐藏方案, 其余研究均未对其进行描述; 共有1项研究陈述为盲法但未描述具体方法, 其余研究均未对是否使用盲法进行描述; 此次评价共有2项研究存在失访且描述了失访理由及数目, 10项研究无失访及退出, 另有2项研究未对失访及退出情况进行描述。

虽然目前国内大多数学者认为肝癌术后早期TACE治疗可以改善预后情况, 但学术界对此仍有争论, 余正平等的研究显示术后化疗栓塞对提高术后生存率没有影响[17], Lai等报道66例肝癌根治性手术术后行TACE治疗反而降低无瘤生存率[9], 最近的1项RCT则表明肝癌部分切除患者术后行TACE治疗对患者总生存情况并无改善[21]。此次Meta分析结果显示, HCC切除术后使用抗肿瘤抗生素或者铂类联合其他化疗药的TACE 治疗, 能降低HCC患者术后1年、2年和3年复发率的RR（95%CI）分别为0.48（0.37~0.63）, 0.62（0.50~0.77）和0.62（0.45~0.84）; HCC术后辅助TACE治疗患者1年、2年、3年总生存率分别为单纯手术治疗患者的1.37、1.66、2.05倍, 术后行TACE治疗可提高患者总生存率, 但TACE组与对照组之间术后1年、3年无病生存率的RR（95%CI）分别为1.06（0.87~1.28）、0.95（0.72~1.26）, 两组间差异均无统计学意义, 尚不能认为术后TACE治疗有提高患者无病生存率的作用。综合分析纳入研究的基本特征, 本次系统评价所纳入的研究对象具有相似性, 多数的肿瘤直径等于甚至大于5 cm, 合并门静脉及/或肝静脉癌栓, 部分有肉眼可见癌栓, 这与TACE治疗肝癌相关策略与方案相符[22]。HCC切除术后TACE的主要目的是杀灭手术过程中由于挤压或其他原因脱落的游离癌细胞、术前及术中没有发现的肝内微小转移灶, 经肝动脉予以小剂量的碘油化疗栓塞, 由于只残留微小癌灶, 同时肝组织正处于增生活跃期, 对化疗药物较敏感, 肿瘤组织对缺氧敏感, 碘油微粒可栓塞微血管, 有选择地在肿瘤组织内长期停留, 促进肿瘤的缺氧、坏死, 因而有助于消灭残留的微小癌灶, 预防术后复发。肝癌早期复发多集中在术后6个月内, 因此有报道称这类患者术后早期即开始行TACE治疗对预防或延缓肿瘤复发效果显著[23]。对于化疗药物的选择及其剂量、疗程、时间间隔, 栓塞剂的使用及栓塞程度等, 目前尚无统一标准, 本次系统评价所纳入RCT选用化疗药物主要以表阿霉素、丝裂霉素、卡铂、顺铂等为主, 部分还加用氟尿嘧啶, 开始时间在术后 2~8 周, TACE间隔2~20 周不等。对于术后辅助性TACE 的次数目前亦有争议, Kwok 等[24]的研究表明一次和多次TACE 在术后生存方面差异无统计学意义, 本研究纳入文献术后TACE次数为1~8次。在术后TACE安全性方面, 共有6个RCT报道了与术后TACE相关的并发症, 患者栓塞后易出现上腹部疼痛、发热、恶心、呕吐等化疗药物所致的胃肠道反应, 通常对症治疗1周内可以缓解, 同时患者肝功能会受到一定影响, 转氨酶轻或中度升高。

分析目前各RCT间异质性较大的原因, 可能在以下方面：①虽然纳入文献均为随机对照试验, 但各研究对随机数字的产生及分配方法、撤出或退出的描述不详细（经Jadad评分, 其中10项研究质量均较低未描述随机分配方法, 且未对随机化隐藏方案进行描述[7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19], 仅有1项研究使用单盲法[12], 2项研究未对失访退出情况进行描述[13, 14]）; 故不能排除分配偏倚和实施偏倚; ②尽管各随机对照试验间在病例特征上具有可比性, 但纳入病例特征不完全一致; 部分研究没有报道研究对象的Child-push分级、合并门静脉和（或）肝静脉癌栓等数据, 其中仅6项研究对研究对象Child-push分级进行描述[12, 13, 14, 16, 17, 18], 尚有部分研究未对合并门静脉和（或）肝静脉癌栓进行描述, 故不能排除对两组均衡性的影响, 导致研究间存在一定的异质性; ③不同研究TACE所采用化疗药物及其剂量、疗程、时间间隔, 栓塞剂的使用及栓塞程度等, 存在差异; ④因临床诊疗水平等原因导致纳入单个小肝癌、无肝硬化或血管侵犯等低复发危险因素的患者较少, 可能会增加结果的异质性; ⑤由于纳入文献年限跨度大, 治疗措施尤其是手术方式的不断进展, 可能会增加结果的异质性。

此次研究的结果进一步明确了HCC术后行TACE治疗可降低患者术后复发率, 值得注意的是, 通过严格的纳入排除标准筛选文献并进行质量评价, 本次Meta分析纳入研究对象均为中国汉族人, 排除了种族差异对研究的影响, 提高了结果的真实性与可靠性。尽管如此, 此次研究中尚存在以下局限性：①纳入本研究的14篇文献仅有4篇属高质量, 其余文献质量较低; ②部分研究缺乏远期疗效和安全性指标的报告, 削弱了此次研究关于远期疗效和安全性评价的证据强度; ③此次研究收集的资料均为发表的文献, 缺少灰色文献的证据, 可能会造成潜在的发表偏倚。除此之外, 在文献质量评价的过程中我们发现很多研究对结局指标的界定及测量描述不清、报道结果数据不规范、数据不完整, 导致大量研究无法利用, 使得本次研究的样本量受到一定限制。综上所述, 对此次Meta分析的结论解释应保持谨慎, 尚需更多设计严格、随访时间足够长的大样本RCT进行验证。

The authors have declared that no competing interests exist.

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