引用本文
吴一龙, 孙燕, 王长利, 廖美琳, 周清华, 陆舜, 程颖, 周彩存, 王洁, 张力, 陈晓媛, 毛伟敏, 蒋国樑, 王俊, 王群, 冯继峰, 傅小龙, 于丁, 黄诚, 梁军, 于世英, 马胜林, 杨衿记, 徐崇锐. 靶向治疗：新问题、新探索.循证医学, 2015,15(4): 193-197
WU Yi-long, SUN Yan, WANG Chang-li, LIAO Mei-lin, ZHOU Qing-hua, LU Shun, CHENG Ying, ZHOU Cai-cun, WANG Jie, ZHANG Li, CHEN Xiao-yuan, MAO Wei-min, JIANG Guo-liang, WANG Jun, WANG Qun, FENG Ji-feng, FU Xiao-long, YU Ding, HUANG Cheng, LIANG Jun, YU Shi-ying, MA Sheng-lin, YANG Jin-ji, XU Chong-rui. Targeted Therapy： New Problems, New Exploratio. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(4): 193-197  
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靶向治疗：新问题、新探索
中国临床肿瘤学会、中国抗癌协会肺癌专业委员会执笔：吴一龙1, 孙燕2, 王长利3, 廖美琳4, 周清华5, 陆舜4, 程颖6, 周彩存7, 王洁8, 张力9, 陈晓媛10, 毛伟敏11, 蒋国樑12, 王俊13, 王群14, 冯继峰15, 傅小龙12, 于丁16, 黄诚17, 梁军18, 于世英19, 马胜林20, 杨衿记1, 徐崇锐1
1. 广东省人民医院、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080
2. 中国医学科学院肿瘤医院, 北京100021
3. 天津医科大学附属肿瘤医院,天津 300060
4. 上海交通大学附属胸科医院,上海 200030
5. 四川大学华西医院,成都610041
6. 吉林省肿瘤医院,长春130021
7. 同济大学附属上海市肺科医院,上海200433
8. 北京大学临床肿瘤学院,北京100036
9. 中山大学附属肿瘤医院,广州 510060
10. 国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京100038
11. 浙江省肿瘤医院,杭州310022
12. 复旦大学附属肿瘤医院,上海200032
13. 北京大学人民医院,北京100044
14. 复旦大学附属中山医院,上海200032
15. 江苏省肿瘤医院,南京210009
16. 湖北省肿瘤医院,武汉 430079
17. 福建省肿瘤医院,福州350014
18. 青岛大学医学院附属医院, 山东青岛266071
19. 华中科技大学同济医学院附属同济医院, 武汉430030
20. 杭州市第一人民医院,杭州 310006
摘要

关键词: 肺肿瘤; 靶向治疗; 循证医学; 共识
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期:2015-08-27
Targeted Therapy： New Problems, New Exploratio
WU Yi-long1, SUN Yan2, WANG Chang-li3, LIAO Mei-lin4, ZHOU Qing-hua5, LU Shun4, CHENG Ying6, ZHOU Cai-cun7, WANG Jie8, ZHANG Li9, CHEN Xiao-yuan10, MAO Wei-min11, JIANG Guo-liang12, WANG Jun13, WANG Qun14, FENG Ji-feng15, FU Xiao-long12, YU Ding16, HUANG Cheng17, LIANG Jun18, YU Shi-ying19, MA Sheng-lin20, YANG Jin-ji1, XU Chong-rui1
First-author’s address： Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: lung neoplasms; targeted therapy; evidence-based medicine; consensus

2015年3月6-7日, 中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）联合主办了第12届“ 中国肺癌高峰论坛” 。本次论坛的主题是“ 迈向后EGFR突变时代：EGFR突变患者治疗的深入探讨” 。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 （tyrosine kinase inhibitors, TKIs）进入肺癌治疗领域后, 已成为肺癌治疗的重要手段, TKIs用于晚期EGFR突变患者治疗的观念已深入人心, 这一突破性的治疗方法已将EGFR突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的中位生存期延长到36个月。随着临床实践的不断积累, 也发现了EGFR突变肺癌治疗上的一些新问题, 如EGFR突变患者完全性手术切除后是否可以采用TKIs进行辅助治疗?同样是敏感突变, EGFR外显子19和21突变在治疗上是否需要区别对待?TKIs治疗失败后是否可以采用TKIs联合化疗进行治疗?

近年来发表的一些回顾性分析和前瞻性临床试验结果试图回答这些问题, 但证据互为矛盾。在本次论坛上, 参会的专家们对这些结果进行了激烈的讨论, 结合已有的临床研究证据, 形成了以下共识。

本共识的共识级别为：

1A级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果）, 专家组有统一认识;

1B级：基于高水平证据（严谨的Meta 分析或RCT 结果）, 专家组有小争议;

2A级：基于低水平证据, 专家组有统一认识;

2B级：基于低水平证据, 专家组无统一认识, 但争议不大;

3级：专家组存在较大争议。

1 辅助靶向治疗
1.1 共识1：术后靶向治疗目前没有确切的应用证据

共识级别：2A。

对于晚期EGFR突变NSCLC, TKIs治疗已取得良好的疗效, 但对已接受完全性手术切除的EGFR突变患者, TKIs的应用尚有争议。在非选择人群中开展的BR.19研究结果显示, 辅助吉非替尼治疗对比安慰剂的无疾病生存期（disease-free survival, DFS）和总生存期（overall survival, OS）均无改善[DFS的风险比（hazard ratio, HR）1.22, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.93~1.61, P=0.15; OS 的HR 1.24, 95%CI 0.94~1.64, P=0.14], 其中明确有EGFR突变的患者仅15例, DFS和OS同样差异没有统计学意义（DFS的HR 1.84, 95%CI 0.44~7.73, P=0.395; OS的HR 3.16, 95%CI 0.61~16.45, P=0.15）[1]。2014年ASCO年会上Kelly等报道了RADIANT研究结果[2], 该研究入组EGFR IHC+和/或FISH+的Ⅰ B-Ⅲ A期的术后患者, 随机接受厄洛替尼或者安慰剂治疗, 其中EGFR突变患者（EGFR 19缺失或L858R）厄洛替尼组和安慰剂组分别为102例和59例, 结果显示中位DFS分别为46.4个月和28.5个月, HR 0.61（95%CI 0.384~0.981, P=0.039 1）, 中位OS尚未达到, HR 1.09 （95%CI 0.545~2.161）。同时来自SELECT研究的结果显示辅助厄洛替尼治疗2年的无疾病生存率为89%, 其中Ⅲ 期患者为91%[3]。但这两项研究存在各自的缺陷, RADIANT研究中EGFR突变患者的结果仅仅来自一个亚组分析, SELECT研究只是一项没有设立对照组的Ⅱ 期单臂研究, 证据强度不足以改变临床实践。目前正在日本和中国开展EGFR突变患者根治术后辅助化疗对比辅助靶向治疗的随机对照临床研究, 可能会给我们带来是否需要辅助靶向治疗的更加确切的证据。鉴于现有的临床研究的结果并没有显示出TKIs辅助治疗相对于辅助化疗可以带来更多的生存获益, 专家组认为术后靶向治疗目前没有确切的应用证据。

1.2 共识2：没有选择人群的术后靶向治疗难于让患者获益, 尤其是Ⅰ 期患者

共识级别：2A。

目前大部分的术后辅助靶向治疗的临床研究, 入组的患者多为Ⅰ A~Ⅲ A期的NSCLC患者[1, 2, 3]。在晚期NSCLC患者中, 来自一线和二线TKIs对比化疗的临床研究均显示, EGFR突变患者才能从TKIs治疗中获益。在辅助治疗时, 我们仍然需要考虑是否EGFR突变患者才可能最大程度地从辅助TKIs治疗中获益。对于Ⅰ 期的患者, 术后化疗对于生存期甚至有害。基于目前的研究数据, 专家组认为未经选择人群的术后靶向治疗难于让患者获益, 尤其是Ⅰ 期患者。

1.3 共识3：在没有明显获益的情况下, 目前TKIs的安全性不支持长期辅助用药

共识级别：2A。

辅助TKIs治疗的另外一个问题是治疗的疗程, 雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的时间是10年优于5年, c-kit阳性胃肠道间质瘤（GIST）患者接受伊马替尼辅助治疗的时间是3年要优于1年[4]。而NSCLC术后辅助TKIs的最佳治疗时间长度并不明确。来自RADIANT研究的毒副作用分析显示, 厄洛替尼治疗组3~4度腹泻和皮疹的发生率均显著高于化疗组[2], 这给辅助治疗的长期应用带来了安全性的限制。对TKIs辅助治疗的合理时间进行调查问卷结果显示, 参会专家中6.8%（3/44）选择了半年, 36.4%（16/44）选择了1年, 36.4%（16/44）选择了2年。基于现有的临床试验结果, 专家组不支持应用TKIs进行长期辅助用药。

1.4 共识4：液体活检可能在辅助靶向治疗的使用上扮演重要角色

共识级别：2B。

液体活检是近年来研究的热点, 对血液中的循环肿瘤细胞、循环游离DNA进行相关的基因检测, 通过比较相关驱动基因的有无或者丰度的变化, 可能预测TKIs治疗的疗效[5], 而这种液体活检所评价的疗效可能会比影像学的改变更早出现。在辅助治疗中, 通过液体活检及时发现肿瘤的进展而更早地进行TKIs治疗可能会取得更好的疗效, 值得进一步深入研究。

2 EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变
2.1 共识1：从治疗学角度, 将EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变作为两个相对独立的疾病是合理的

共识级别：1B。

LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项临床研究入组EGFR突变患者, 一线随机接受阿法替尼或者化疗, 综合两项研究的结果, EGFR 19外显子缺失患者355例, 236例接受了阿法替尼治疗, 119例接受了化疗, 两组的中位OS分别为31.7个月和20.7个月（HR 0.59, 95%CI 0.45~0.77, P=0.000 1）, EGFR 21外显子L858R突变患者276例, 183例接受了阿法替尼治疗, 93例接受了化疗, 两组的中位OS分别为22.1个月和26.9个月（HR 1.25, 95%CI 0.92~1.71, P=0.16）[6, 7, 8]。提示对于EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变的患者, 接受阿法替尼治疗的疗效可能存在差异。对13项一线TKIs治疗临床研究结果的Meta分析显示：EGFR 19外显子突变患者一线接受一代TKIs治疗的无进展生存期（progression-free survival, PFS）要显著长于EGFR 21外显子L858R突变的患者（HR 0.75, 95%CI 0.65~0.85, P< 0.001）[9]。对参会专家的调查问卷结果也显示, 50.8%（30/59）的专家认为两种突变需要有所区分。因此在临床治疗中, 对EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变的患者有所区分是合理的。

2.2 共识2：尽管EGFR 21外显子L858R突变总生存获益似乎倾向于先化疗后TKIs, 但鉴于TKIs长的PFS和好的生活质量, 仍然推荐TKIs作为EGFR 21外显子L858R突变的一线治疗

共识级别：1B。

LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的结果提示对于EGFR 21外显子L858R突变的患者, 一线接受阿法替尼治疗的生存期并不优于化疗[6], 但既往在吉非替尼、厄洛替尼中开展的多项一线TKIs对比化疗的临床研究均显示TKIs治疗的PFS更长, 生活质量更佳。参会的专家中, 63%（29/46）的专家在EGFR 21外显子L858R突变患者的一线治疗方案中选择使用TKIs治疗。因此对于EGFR 21外显子L858R突变的患者仍然推荐一线TKIs治疗。

2.3 共识3：建议探索针对EGFR 21外显子L858R突变新的治疗策略

共识级别：2A。

对于L858R突变的患者, 或许可以采取联合治疗等新的治疗策略以改善生存获益。来自日本的JO25567研究[10], 一线采用厄洛替尼联合贝伐单抗对比厄洛替尼单药治疗EGFR突变的非鳞癌患者, 中位PFS分别为16.0个月和9.7个月（HR 0.54, 95%CI 0.36~0.79）。NEJ005研究采用同步化疗加吉非替尼治疗对比序贯吉非替尼和化疗一线治疗EGFR敏感突变患者, 两组病例数分别为41例和39例, 中位PFS达到18.3个月和15.3个月（HR 0.80, P=0.20）, 中位OS分别为41.9个月和30.7个月（HR 0.55, P=0.042）[11]。FAST-ACT Ⅱ 研究一线应用交替化疗和厄洛替尼的方法对比单独化疗, EGFR突变亚组的结果显示两组的中位PFS分别为16.8个月和6.9个月（HR 0.25, 95%CI 0.16~0.39, P< 0.000 1）, 中位OS分别为31.4个月和20.6个月（HR 0.48, 95%CI 0.27~0.84, P=0.009 2）[12]。这几项Ⅱ 、Ⅲ 期临床研究的结果均提示, 一线治疗中合理地联合化疗和TKIs治疗可以取得更好的疗效, 但有待Ⅲ 期临床研究的证实。

3 IMPRESS研究的启示
3.1 共识1： TKIs耐药呈现异质性, 需根据异质性决定耐药的治疗策略

共识级别：2A。

IMPRESS研究[13]入组了既往未接受过化疗、EGFR突变、TKIs治疗失败（Jackman标准[14]）的患者, 随机接受培美曲塞/顺铂方案联合吉非替尼对比培美曲塞/顺铂方案联合安慰剂治疗, 主要研究终点为PFS, 两组分别入组患者133例和132例, 结果显示两组的中位PFS分别为5.4个月和5.4个月（HR 1.39, 95%CI 0.74~2.62, P=0.308）, 中位OS分别为14.8个月和17.2个月（HR 1.62, 95%CI 1.05~2.52, P=0.029）。对于TKIs治疗失败的患者, 该研究选择了Jackman标准作为肿瘤进展的判断标准, 而临床实际中TKIs治疗失败存在异质性, 既往已有研究提出对于TKIs治疗进展的患者可以分为三种进展模式, 根据不同的模式选择不同的治疗策略[15]。而IMPRESS研究并没有考虑这种异质性对于后续治疗存在的影响, 事实上很多局部进展或缓慢进展的患者可能不需要化疗。因此专家组认为, 对于TKIs治疗失败的患者需考虑存在异质性, 根据异质性选择后续的治疗策略。

3.2 共识2：耐药后不推荐联合使用TKIs和化疗

共识级别：2B。

TKIs治疗失败时的治疗方案选择通常包括化疗、联合局部治疗、联合化疗、继续TKIs治疗以及根据进展的分子机制选择治疗方案。IMPRESS研究的结果显示, 进展时采用化疗联合TKIs治疗并不优于单独化疗[13]。基于此, 专家组认为在TKIs耐药后不推荐联合使用TKIs和化疗。

3.3 共识3：如果选择化疗, 建议转换为培美曲塞

共识级别：2B。

IMPRESS研究的结果显示, 一线TKIs治疗进展后采用培美曲塞/顺铂方案化疗, 中位PFS可以达到5.4个月。因此在TKIs治疗失败后转换化疗方案时, 应考虑培美曲塞为基础的化疗方案。

3.4 共识4：推荐根据耐药机制参加相应的临床试验

共识级别：2A。

对于TKIs治疗失败的分子机制目前已有较多的研究进行探讨[16], 主要的耐药分子机制也较明确, EGFR 20外显子T790M突变大约占60%, 针对T790M突变的靶向药物也已进入临床研究并有初步的结果报道, AZD9291的Ⅰ 期临床研究结果显示, 治疗T790M突变患者6个月时的无进展生存率达到87%[17]。cMET扩增大约占TKIs耐药机制的3%, INC280治疗cMET扩增患者研究的初步结果显示有效率17%（8/46）[18]。专家组推荐TKIs治疗失败的患者, 有条件的情况下应根据耐药的分子机制选择参加相应的临床试验。

The authors have declared that no competing interests exist.

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