为了进一步推动中国肺癌研究的发展, 中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国临床肿瘤学会于2015年3月6-7日在广州举行了第十二届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是“ 迈向后EGFR突变时代— — EGFR突变患者治疗的深入探讨” , 来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

经过十多年的探索, 表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor, EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者治疗的观念已深入人心, 但这一治疗模式也带来了许多新思考, 如EGFR突变患者术后是否可以采用EGFR-TKIs进行辅助治疗?EGFR 19 外显子突变和21外显子L858R突变是否为两个不同疾病、治疗上是否需要区别对待?EGFR-TKIs治疗失败的患者加用化疗是否可以达到更好的疗效?针对这些问题, 已有一些回顾性分析的数据和前瞻性研究的初步数据, 本次论坛通过对选出的三项肺癌临床试验进行分析, 并对这三项研究对临床实践的影响展开讨论, 以期在肺癌诊疗中真正践行“ 精准医学” 的理念和“ 知行合一” 的目标, 进一步促进中国肺癌的规范化诊疗。会议期间本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：陆教授, 目前针对术后辅助靶向治疗的临床研究, 包括RADIANT、SELECT、BR19、AURA及ADJUVANT等, 请您给我们介绍一下RADIANT研究的情况。

陆舜教授（上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心）：RADIANT研究的开展基于几项前期研究对厄洛替尼疗效的肯定。此前已有研究证明厄洛替尼对晚期NSCLC在未经筛选患者的二/三线治疗、未经筛选患者的一线维持治疗、EGFR基因突变患者的一线治疗均有效; 厄洛替尼辅助化疗使早期NSCLC患者的5年生存率从60%提高至64%（并非所有患者都适用含铂化疗方案）; 分析提示EGFR蛋白表达（IHC）和EGFR高拷贝数/基因扩增（FISH）可能是EGFR-TKIs获益的预测指标。研究者假设厄洛替尼能延长完全切除术后的早期（Ⅰ B~Ⅲ A期）、EGFR突变（IHC或FISH）NSCLC患者的无病生存期（disease-free survival, DFS）。

RADIANT研究设计入组完全切除的Ⅰ B~Ⅲ A期、EGFR（IHC/FISH）突变阳性患者, 以2∶ 1比例随机接受厄洛替尼（150 mg qd, 连用2年）和安慰剂。根据年龄、病理类型、之前是否行辅助化疗、吸烟史、EGFR状态和种族分层。主要终点指标为DFS, 次要终点指标包括总生存期（overall survival, OS）、含有EGFR 19外显子缺失/21外显子L858R突变（EGFR突变）类型患者的OS和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。RADIANT研究的随访时间比较长, 其间, 有关EGFR突变阳性的临床研究数据不断涌现, 该研究在中期对次要终点指标作了修订, 将FISH突变阳性亚组DFS改为EGFR突变阳性亚组的DFS和OS。治疗过程中每3个月进行一次影像学评估; 长期随访过程中每年进行一次影像学评估。RADIANT研究采用的统计学方法是Hierarchical, 分析分四个环节：DFS在全组随机患者中有显著差异, OS在全组随机患者中有显著差异, DFS在EGFR突变阳性亚组患者中有显著差异, OS在EGFR突变阳性亚组患者中有显著差异。层层递进, 其中任何一个环节无显著性差异整个研究停止。

随机入组973例患者, 两组基线特征相似, 年龄> 60岁者占41%, 女性41%, Ⅰ B期51%、Ⅱ 期33%、Ⅲ A期15.5%, 腺癌59.4%, 之前接受过辅助化疗者占52.9%, 不吸烟者 20.5%, EGFR突变患者16.5%。中位随访时间47个月。分析显示, 厄洛替尼组的中位DFS 50.5个月, 安慰剂组的中位DFS 48.2个月[风险比 （hazard ratio, HR）0.90, 95%可信区间（confidence intenval, CI）0.741~1.104, P=0.323 5], 两组DFS差异无统计学意义。

EGFR 突变阳性亚组分析中各次要终点指标也均未达到差异有统计学意义。两组的基线不均衡, 厄洛替尼组中Ⅰ B期患者占51%, 安慰剂组中占39%; 厄洛替尼组中Ⅲ A期患者占17.6%, 安慰剂组中占30.5%。即安慰剂组中晚期患者多, 分期不平衡。两组患者的中位OS差异均未达到统计学意义（P=0.815 3）。厄洛替尼组的中位DFS为46.4个月, 安慰剂组的中位DFS为28.5个月, 差异有统计学意义（HR 0.61, 95%CI 0.384~0.981, P=0.041）, 但根据分期调整分析显示差异无统计学意义（HR 0.67, 95%CI 0.41~1.09, P=0.106）。厄洛替尼组的2年无病生存率为75%（95%CI 66%~83%）, 4年无病生存率为43%（95%CI 66%~83%）; 安慰剂组的2年无病生存率为54%（95%CI 42%~67%）, 4年无病生存率为43%（95%CI 30%~56%）。因此认为厄洛替尼辅助治疗可能延长术后、EGFR突变阳性NSCLC患者的DFS, 尽管差异没有达到统计学意义。

分析两组的复发情况发现, 厄洛替尼组的复发率为34.3%, 安慰剂组的复发率为52.5%, 但厄洛替尼组的脑部复发率为40%, 远高于安慰剂组的12.9%。因此认为, EGFR-TKIs用于术后辅助治疗可能延缓患者发生系统性全身转移, 但提高了中枢神经系统转移的可能性。

总之, RADIANT研究的数据显示厄洛替尼辅助治疗可延长术后EGFR 突变阳性NSCLC患者的DFS, 结果优于既往数据, 但差异没有达到统计学意义。两组间分期、前期辅助化疗、肿瘤大小的不均衡限制了数据的解读; 小样本量和随访时间不成熟限制了OS数据的解读 , 现有数据并不能确定对照组患者交叉至EGFR-TKIs治疗后的情况。 值得考虑的问题是, 这项研究的数据显示厄洛替尼可能延长术后辅助治疗患者的DFS, 而对OS没有作用, 这项研究的数据是否有临床意义?分子靶向药物是否可以治愈携带靶点的患者?需要什么级别的证据来证实靶向药物辅助治疗的作用?是否一定要有Ⅲ 期临床研究的验证?这些都是需要进一步研究的。

记者：许教授, 目前对TKIs辅助治疗的应用有不同观点, 国内外都在进行相关的临床研究, 您认为TKIs辅助治疗的临床研究需要怎样的终点指标?是DFS还是OS?

许林教授（江苏省肿瘤医院）：DFS和OS都是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）确定的重要的肿瘤公认终点指标, 分别有各自的优缺点。OS是能直接反映临床受益的证据和指标, DFS是适用于加速通过或常规通过的替代指标; OS的评价需要随机研究（盲法并非必须）; DFS的评价也需要随机研究, 且首选盲法研究; OS是被普遍接受的直接反映临床受益的最佳指标且容易观察（金标准）, DFS在一定程度上考虑到临床受益, 相对而言需要较少的样本和较短的研究周期（实用）; OS要求较大样本的研究, 要求更长时期的观察, 受到交叉治疗的潜在影响, 不能捕获到症状受益, 包括了非肿瘤死亡; DFS多数情况下不是证实生存期的替代指标, 不能保持观察的中立性, 易产生评价偏倚, 存在不同定义。

目前对TKIs辅助治疗的疗效有不同观点, 欧洲肿瘤内科学会指南明确反对TKIs辅助治疗, 英国国家卫生与临床优化研究所指南则提示可作为研究的方向, 但我国较多临床医生对辅助靶向治疗的应用持乐观态度。国内外都在进行相关的临床研究, 如国外开展的RADIANT、SELECT、IMPACT等研究, 国内开展的CTONG1104/ADJUVANT研究, 这些研究的主要终点指标均为全分析集人群的DFS, 次要终点指标为全分析集人群的OS。因为FDA认可DFS可作为抗肿瘤药加速通过或常规通过的替代指标, 如吉非替尼、厄洛替尼的批准都是基于临床研究中DFS的显著获益, 因此赞成将DFS作为辅助TKIs治疗的研究终点指标。

记者：乔教授, 临床上我们应该如何选择TKIs辅助治疗的方案?

乔贵宾教授（广州军区广州总医院）：现有的TKIs辅助治疗的疗效数据并不乐观, TKIs辅助治疗方案的实施需考虑用药疗程、疗效监测和治疗人群三方面的问题。既往研究中, 治疗疗程有2年、1年和6个月的选择, 约10%的患者并不能完成试验设计的2年长期用药, 是否需要减量还需进一步研究; 循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态监测可能都是未来疗效监测的发展方向; 从SELECT和RADIANT研究可以看出, 纳入Ⅰ 期患者并不合适, 应选择Ⅱ ~Ⅲ 期患者。

记者：刘教授, IMPACT和CTONG1104是两项正在进行的针对Ⅱ ~Ⅲ 期NSCLC患者辅助靶向治疗的研究, 这两项研究是否已经足够?新的研究应该如何设计?

刘晓晴教授（解放军307医院）：IMPACT研究的患者纳入标准为完全切除的Ⅱ ~Ⅲ 期NSCLC、EGFR突变 （19外显子缺失或外显子L858R突变）、不伴T790M突变、ECOG PS 0/1、治疗可在术后6~10周开始。治疗组患者接受吉非替尼 （250 mg/d）治疗2年, 对照组患者接受长春瑞滨 （25 mg/m², d1、d8）+顺铂 （80 mg/m², d1）, q3w × 4周期。计划入组230例患者, 3年完成。主要终点指标为DFS, 次要终点指标包括OS、安全性、复发类型。

CTONG1104研究中患者的纳入标准为完全切除的Ⅱ ~Ⅲ A（N1-N2）期NSCLC、EGFR突变（外显子19缺失或21外显子L858R突变）、治疗可在术后3~6周开始、 ECOG PS 0/1。治疗组和对照组的治疗方法与IMPACT研究相同。计划入组230例患者, 计划7年完成。

这两项2011年开始的研究入组的病例都不包括Ⅰ 期患者, 入组的患者可能是真正能从辅助治疗获益的人群。但这两项研究仅回答了EGFR突变NSCLC患者术后TKIs辅助治疗与化疗（长春瑞滨加顺铂方案）的生存比较, 并没有对TKIs与安慰剂及化疗后再辅助TKIs维持治疗的疗效进行比较。靶向治疗时间、最优辅助化疗方案等问题也都没有回答。我认为仅这两项研究仍然是不够的。

目前正在进行的TKIs作为NSCLC术后辅助治疗的临床试验共15项。15项研究均进行了EGFR基因突变检测。其中应用厄洛替尼6项, 埃克替尼4项, 吉非替尼2项, 阿法替尼1项, 厄洛替尼加克唑替尼1项 , 1项为生物标志物的临床观察; 在中国进行的研究7项; Ⅱ /Ⅲ 期研究基本占一半; 化疗方案均为长春瑞滨加顺铂方案。

进一步新的靶向治疗研究在设计上应考虑以下因素：①研究目的, 是回答科学问题（需投入较大的人力和物力, 周期长）还是限定时间注册? ②治疗人群（纳入人群的分期情况, 分层因素的年龄、性别、突变类型等）。③治疗时间（化疗周期、靶向用药时间）。④耐药监测指标（T790M、cMET等是否应用?）。⑤疗效监测指标（是常规影像学评价还是纳入CTC、ctDNA等血液学指标?）。⑥终点疗效评价指标（采用DFS还是OS?）。⑦预后、预测指标。

记者：周教授, 我们已经知道LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究的数据及对这两项研究数据的汇总分析显示, 19外显子缺失和21外显子L858R突变亚组患者的疗效有差别, 请您先给我们介绍一下这些研究的情况。

周彩存教授（同济大学附属上海市肺科医院）：发现19外显子缺失和21外显子L858R突变的不同始于LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究。这两项研究的目的是比较靶向药物阿法替尼与化疗的疗效。这两项研究的研究对象是相同的, 即未接受治疗的Ⅲ B期（存在胸腔积液）/Ⅳ 期肺癌患者, ECOG PS评分为0/1分, 按照RECIST1.1标准存在可测量病灶, 器官功能良好, 肿瘤组织经中心实验室确认EGFR突变, 病理学确诊为腺癌。治疗方案相似, 靶向药都是阿法替尼（40 mg/d）, LUX-Lung 3研究的化疗药是培美曲塞（500 mg/m², d1）加顺铂（75 mg/m², d1）, LUX-Lung 6研究的化疗药是吉西他滨（1 000 mg/m², d1、d8）加顺铂（75 mg/m², d1）。LUX-Lung 3研究入组患者345名（阿法替尼组230人, 化疗组115人）; LUX-Lung 6研究入组患者364名（阿法替尼组242人, 化疗组122人）。两项研究的主要终点指标都是PFS, 次要终点指标包括疾病控制率、OS、疾病控制持续时间、安全性、阿法替尼药物动力学等, 也都预设了19外显子缺失和21外显子L858R突变亚组。都得出了一线阿法替尼能明显提高EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的PFS的结论。这些相同和相似之处为我们进行汇总分析提供了条件。

分别分析两项研究中19外显子缺失亚组患者的OS发现, LUX-Lung 3研究中, 19外显子缺失亚组中接受阿法替尼治疗患者（n=112）比按受化疗患者（n=57）的OS长（33.3个月vs. 21.1个月, HR 0.54, 95%CI 0.36~0.79, P=0.001 5）。LUX-Lung 6研究中, 19外显子缺失亚组接受阿法替尼治疗患者（n=124）比接受化疗患者（n=62）的OS长（31.4个月vs. 18.4个月, HR 0.64, 95%CI 0.44~0.94, P=0.022 9）。说明阿法替尼能让19外显子缺失亚组患者活得更长。

分别分析两项研究中21外显子L858R突变亚组患者的OS发现, LUX-Lung 3研究中, 21外显子L858R突变亚组中接受化疗患者（n=47）比接受阿法替尼治疗患者（n=91）的OS长（40.3个月vs.27.6, HR 1.30, 95%CI 0.80~2.14, P=0.29）。LUX-Lung 6研究中, 21外显子L858R突变亚组中接受化疗患者（n=46）比接受阿法替尼治疗患者（n=92）的OS长（24.3个月vs.19.6个月, HR 1.22, 95%CI 0.81~1.83, P=0.34）。尽管还没有达到统计学意义上的差异, 似乎化疗能让21外显子L858R突变亚组患者活得更长。

将两项研究的19外显子缺失亚组和21外显子L858R突变亚组合并OS分析的结果是, 19外显子缺失亚组人群接受阿法替尼治疗患者（n=236）比接受化疗患者（n=119）的OS长（31.7个月vs. 20.7个月, HR 0.59, 95%CI 0.45~0.77, P=0.000 1）。但21外显子L858R突变亚组人群接受阿法替尼治疗患者（n=183）与接受化疗患者（n=93）的OS差异不明显（22.1个月vs. 26.9个月, HR 1.25, 95%CI 0.92~1.71, P=0.16）。

2014年张力教授团队进行了一项荟萃分析, 比较了Ⅲ B/Ⅳ 期19外显子缺失和21外显子L858R突变NSCLC患者接受一线EGFR-TKIs治疗与化疗的疗效。共纳入13项研究进行分析, 其中6项Ⅲ 期随机对照研究, 共1 382例晚期NSCLC患者, 接受一线EGFR-TKIs或传统含铂双药化疗, 提供了EGFR突变患者的亚组分析结果, 进行间接比较分析。7项回顾性研究共549例晚期NSCLC患者, 提供了19外显子缺失和21外显子L858R突变患者接受一线EGFR-TKIs治疗的直接比较数据, 进行直接比较分析。间接比较的结果显示, 19外显子缺失患者一线EGFR-TKIs对比化疗的中位PFS的HR_TKI/化疗=0.28, 95%CI 0.20~0.38, P< 0.001; 21外显子L858R突变患者一线EGFR-TKIs对比化疗的中位PFS风险比HR_TKI/化疗=0.47, 95%CI 0.35~0.64, P< 0.001。19外显子缺失患者比21外显子L858R突变患者接受一线EGFR-TKIs治疗的PFS更长, HR_19/21=0.59, 95%CI 0.38~0.92, P=0.019。直接比较的结果也告诉我们, 19外显子缺失患者比21外显子L858R突变患者接受一线EGFR-TKIs治疗的PFS更长, HR_19/21=0.75, 95%CI 0.65~0.85, P< 0.001。说明19外显子缺失患者一线接受TKIs治疗的PFS明显好于21外显子L858R突变患者的PFS, 和我们已知的临床研究的结论是一致的。

记者：这些数据给我们提出了一些问题：19外显子缺失和21外显子L858R突变的生物学行为是否一样?它们是同一种疾病吗?这种差异仅是阿法替尼特有的吗?

周彩存教授：EGFR信号传导通路有三个, 当EGFR发生突变时优先选择PI3K/AKT通路引起肿瘤细胞的增殖, 突变的EGFR成为癌变的驱动基因。EGFR突变主要发生在Exons18~Exons21, 其中最常见的突变是19外显子的缺失和21外显子L858R突变。从细胞学的角度看, 19外显子缺失和21外显子L858R突变都是肿瘤驱动基因, 它们的不同之处体现在：19外显子缺失只有1个结构性磷酸化位点（Y1068）, 至少有 5个氨基酸改变 , 21外显子L858R突变有3个结构性磷酸化位点（Y845、Y1068、Y1173）, 只有 1个氨基酸改变, 推测19外显子缺失和21外显子L858R突变的生物学行为可能不一样。

以前我们一直以为19外显子缺失和21外显子L858R突变都是敏感性疾病, 把它们作为同一种疾病看待。现在已有一些数据告诉我们, 它们可能不是同一种疾病。

从学者们做的EGFR突变患者EGFR-TKIs和化疗比较的研究数据看, EGFR-TKIs比化疗的疗效要好, 但疗效仅体现在缓解率、PFS和生活质量上, 并未取得OS的差异。可能的原因是这些研究的样本量小、OS不是主要研究终点指标和存在患者交叉治疗的情况。

另外, 我们还必须注意到后续治疗对患者的总体疗效的影响, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究中患者在靶向治疗失败后的后续治疗方法是均衡的, 19外显子缺失患者和21外显子L858R突变亚组患者接受的后续治疗方案也是均衡的, 说明靶向药物的疗效是真实的。曾有一项日本的研究, 靶向治疗失败的患者100%接受后续治疗, 亚组分析发现, 21外显子L858R突变患者先化疗与先靶向治疗的疗效无差别, HR 1.13, 95%CI 0.4~3.21, 而19外显子缺失患者只能从先用靶向治疗中获益。说明后续治疗对患者总生存是有影响的, 21外显子L858R突变患者受后续治疗的影响比较大, 而19外显子缺失患者从一线靶向治疗中获益更多。实际上关于后续治疗对患者总生存的影响还有很多因素我们是不清楚的, 如后续化疗方案、化疗的周期数、使用单药还是双药化疗、有没有使用其他的靶向药物、有没有其他的分子标志物（如 BIM、T790M）的改变。

尽管LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6研究中靶向治疗组和化疗组患者在吸烟史、性别、19外显子缺失患者比例、21外显子L858R突变患者比例几方面都是均衡的, 但LUX-Lung 3研究数据显示, 19外显子缺失且吸烟的患者用阿法替尼治疗的PFS和OS均无获益, 给我们提出一个问题, 我们观察到的21外显子L858R突变患者先用靶向治疗的OS低是不是因为这部分患者中吸烟的人比较多呢?同样我们知道, T790M突变的患者（较无突变）接受靶向治疗的疗效更好, BIM高表达的患者（较低表达）接受靶向治疗的疗效更好, 但在LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6研究中19外显子缺失和21外显子L858R突变患者的T790M和BIM的突变情况我们目前不清楚, 所以我们只能说19外显子缺失和21外显子L858R突变可能是两个不同的疾病, 但有很多不确定因素, 我们还不能下一个肯定的结论。

至于这种差异是否仅是阿法替尼特有?也就是说阿法替尼是否与其他靶向药物不一样呢?以前我们在吉西他滨和厄洛替尼没有看到它们对19外显子缺失和21外显子L858R突变患者疗效的差别。从细胞学水平看, 阿法替尼的确和其他靶向药物不一样, 它是一种非可逆性双重抑制, 可能是一种对T790M有影响的靶向药物, 但回答疗效差异是否仅是阿法替尼特有为时过早。

另外, 从统计学方法上看, 确定一项指标是否成熟需要看成熟度, 以80%为成熟界限, 目前LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6研究中OS的成熟度分别为62%和68%, OS是否还会变我们不清楚。就目前已有的数据看, 我认为EGFR 19外显子缺失是预后因子也是预测因子, 将19外显子缺失与21外显子L858R突变放在一起是合适的。

记者：宋教授, 您认为19外显子缺失和21外显子L858R突变患者治疗疗效出现差别的可能机制是怎样的?

宋勇（南京军区南京总医院）：目前我们只是看到疗效差异的现象, 确切机制暂不清楚。既往报道的可能机制是TKIs对不同外显子突变肿瘤的EGFR、Akt和Erk磷酸化的抑制程度有差异, 也有可能是药物和不同外显子突变产生的三维构象的亲和力不同、TKIs下游通路不同。我个人认为这两种突变是两种疾病。疗效差异可能不只是阿法替尼特有的, 其他的TKIs也可能有同样现象, 我们期待LUX-Lung 7告诉我们阿法替尼与吉非替尼的差别。尽管LUX-Lung 3和LUX-Lung 6在研究设计、患者的入组条件等方面非常接近, 但汇总分析的结论不能替代临床研究的结果, 应该设计比较19外显子缺失和21外显子L858R突变的随机对照研究以得出更可靠结果。

记者：范教授, 已有数据告诉我们, 19外显子缺失和21外显子L858R突变患者的疗效有差异, 您认为目前这类患者的最佳一线治疗方案应如何选择?

范云教授（浙江省肿瘤医院）：从已有的数据看, 19外显子缺失和21外显子L858R突变患者的疗效的确是有差异的, 19外显子缺失患者无疑应该选择TKIs一线治疗; 21外显子L858R突变患者, 目前数据保持了一线TKIs治疗的优势, 而且保证了患者的生活质量, 个人认为21外显子L858R突变一线也应首选TKIs治疗。对于TKIs药物选择, 一代和二代TKIs在两类患者中存在差异, 但是否选择二代药物还有待更多临床研究, 同时还要平衡药物疗效与毒性反应。同样, 三代TKIs是否对21外显子L858R突变的疗效更好, 目前也仍无定论。我们需要进一步细化研究的结果来指导治疗方案的选择。

记者：李教授, 如果要设计一项新的临床研究来验证19外显子缺失和21外显子L858R突变患者的疗效差异, 您认为应该怎样设计?

李峻岭教授（中国医学科学院肿瘤医院）： 我国的肺癌患者群体非常大, 其中50%的肺腺癌患者有EGFR突变, 有足够的患者数量让我们将19外显子缺失和21外显子L858R突变患者作为两个疾病来进行比较。理想的临床研究是入选19外显子缺失和21外显子L858R突变的NSCLC患者, 两组患者分别进行随机分组, 分为TKIs组和培美曲塞联合铂类的化疗组（最多6周期）, 化疗后可维持治疗至疾病进展或不良反应不能耐受, 化疗组患者可交叉至TKIs组。主要终点指标是OS, 目的是更好地反映这两种治疗方法对患者生存的真正影响。

记者：王教授, IMPRESS研究是一项探讨EGFR-TKIs失败后治疗策略的重要临床研究, 请您给我们介绍一下这项研究的情况。

王洁教授（北京大学临床肿瘤学院）：一线EGFR-TKIs对 EGFR突变阳性的NSCLC患者疗效显著, 但随后不可避免地获得性耐药。EGFR在亚洲人群中的突变率很高, 如何让这些患者能从EGFR-TKIs的治疗中获益最大, 探寻治疗失败后的治疗策略是后EGFR-TKIs时代的重大挑战和核心任务。有关耐药机制的探讨, 新药研发, 临床试验以及建立组织、外周血分子检测、监测平台, 目的都是为了探讨TKIs耐药后合理的个性化治疗策略。近年来, 我们在不断探讨EGFR-TKIs获得性耐药的治疗策略, 除了根据耐药机制让患者接受临床试验, 寄希望于将化疗、靶向治疗、放疗、手术等手段合理地结合起来延缓TKIs的疗效, 在这种背景下, IMPRESS研究应运而生。

IMPRESS研究是第一项Ⅲ 期多中心随机对照探讨EGFR-TKIs失败后治疗策略的临床研究。该研究有中国、日本、韩国、西班牙、法国、英国6个亚太和欧洲国家的71个临床中心参与。患者的入组标准为年龄18岁以上（日本20岁以上）、未经化疗、组织学确认Ⅲ B/Ⅳ 期EGFR突变阳性的局部晚期、转移性NSCLC, 一线吉非替尼治疗后出现疾病进展; 入组患者被随机分为吉非替尼治疗组和对照组。吉非替尼治疗组的方案为吉非替尼250 mg/d联合培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²化疗, 对照组为安慰剂联合培美曲塞500 mg/m²和顺铂75 mg/m²化疗。主要终点指标为PFS, 次要终点指标为OS、客观缓解率、疾病控制率、安全性和毒性。共入组265名患者, 133名患者接受吉非替尼治疗, 132名被随机分配到对照组。吉非替尼治疗组对比对照组PFS并无显著改善, 中位PFS均为5.4个月, HR 0.86, 95%CI 0.65~1.13, P=0.273。OS数据暂不成熟（33%患者死亡）, 初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS, HR 1.62, 95%CI 1.05~2.52, P=0.029。两组的客观有效率和疾病控制率无差异。不良反应主要为恶心（64% vs. 61%） 和食欲下降（49% vs. 34%）; 未观察到间质性肺部疾病的出现; 吉非替尼组1~2级胃肠道毒性更为多见, 不良反应致患者死亡2例, 与吉非替尼联合培美曲塞/顺铂治疗相关; 对照组死亡1例, 与培美曲塞/顺铂治疗相关。认为一线吉非替尼治疗疾病进展后, 继续口服吉非替尼联合化疗并无临床获益, 标准的二线治疗仅为双药化疗。吉非替尼联合培美曲塞加顺铂化疗的安全性与预期一致。

记者：您认为这项研究有哪些亮点和缺点?未来有关EGFR-TKIs失败后的治疗策略的研究应关注什么?

王洁教授：解读了IMPRESS研究设计, 我个人认为该研究具有四大亮点。亮点一是创新性, 该研究为首项提示单纯含铂化疗方案是EGFR突变患者TKIs失败后（RECIST标准）的治疗策略的Ⅲ 期随机临床研究。尽管在设计该研究时预期联合治疗组的疗效好, 结果却是更支持单纯化疗（培美曲塞加铂类）。在目前我们没有更多选择的情况下, 疗效相当时, 效价比是决定治疗方案的重要因素。亮点二是代表性, 该研究入组的患者代表了客观现实世界EGFR突变患者的特点, 具有临床指导意义。入组的女性、非吸烟、腺癌患者> 60%, 50%以上患者一线TKIs治疗的中位PFS为10个月以上, 按照Jackman标准评价疗效为TKIs治疗失败。在没有更新更好的药物的情况下, 具有代表性, 能指导临床实践。亮点三是探索性, 研究设计基于“ 反跳” 的临床现象和肿瘤异质性的特点。曾有文献报道, 61例EGFR 突变患者TKIs治疗获得性耐药后, 在准备参加MSKCC的临床试验的洗脱期, 14例（23%）患者发生疾病快速进展导致住院或死亡, 相关因素有胸膜转移、中枢神经系统转移等, 而且这些严重事件的发生与T790M突变无关, 认为耐药的患者仍有依赖TKIs控制的肿瘤, 所以研究中设计了继续联合化疗而TKIs治疗不停止。肿瘤的异质性是大家非常关注的话题, 治疗失败的患者有可能是敏感细胞与耐药细胞共存的个体, 预计化疗与TKIs联合会产生更好的疗效, 因此该研究研究中设计了继续TKIs联合化疗。这项临床研究的设计充分反映了我们在转化领域的研究成果。亮点四是预示性, 为TKIs失败后的精准诊断与治疗研究提供思路与机遇。虽然研究的结果没有达到预期的联合治疗比单纯化疗效果好的目的, 但对临床的启示意义是很大的, 一方面告诉我们进展的患者可换为化疗, 而不是一定要继续靶向治疗, 另一方面给我们未来的研究提供了思路, 我们应该更好地鉴定失败模式, 针对分子机制组织临床研究。

然而, 该研究设计也存在四大缺点。第一, 入组患者选择基于影像学进展（Jackman标准）而不是临床进展模式。实际上影像学进展的患者包含多种情况（异质性较大）, 包括转移和进展, 转移又有多脏器转移、中枢神经系统转移、中枢神经系统外的寡转移, 进展也有快慢之分, 而且这些患者有的是有症状的, 有的是没有症状的, 这些情况的背后有可能是由不同的分子机制驱动的, 应该将这些患者按临床进展情况加以区分。第二, 两组患者某些基线特征不均衡, 吉非替尼联合化疗组患者脑转移比例较单纯化疗组高10%, 对患者的生存有影响。曾有学者报道脑转移EGFR突变患者接受厄洛替尼一线治疗的PFS和OS都低于无脑转移患者, 认为基线的不稳定对研究结果是有影响的。第三, 两组患者后续治疗不平衡, 联合治疗组后续TKIs加化疗的比例较单纯化疗组低近10%。这种情况可能是由两种治疗策略本身决定的, 这种治疗方式或许更符合耐药相关基因的动态改变的特性。第四, 入组患者未接受二次活检, 影响研究的深度。由于肿瘤的异质性, 当疾病出现进展时, 一部分肿瘤的耐药基因会发生改变, 仅根据初诊时标本的基因检测情况指导后续治疗可能产生偏倚。

未来有关EGFR-TKIs失败后的治疗策略的研究应关注不同临床失败模式背后的分子机制及相应的应对策略。首先是探寻不同临床失败模式背后的耐药分子机制, 其次是开展前瞻性临床研究验证不同耐药机制驱动下的疾病进展模式的应对策略, 最后是前瞻性建立实时、动态、定量分子检测体系指导下的个体化克服耐药的策略。

记者：周教授, 从IMPRESS研究的结果看, EGFR-TKIs耐药后继续行TKIs联合化疗患者无受益, 但另一项研究ASPIRATION却告诉我们, 继续TKIs治疗可为患者带来约3个月的生存获益, 这两项研究的“ 矛盾” 结果给我们怎样的启示?

周清教授（广东省人民医院）：ASPIRATION研究纳入的受试者为EGFR突变、≥ 18岁、Ⅳ 期NSCLC患者, 一线治疗方案为厄洛替尼。入组患者在病情出现进展（采用RECIST标准进行评价）之后继续接受厄洛替尼治疗, 在该研究中, 一线治疗所带来的中位PFS为10.8个月, 继续厄洛替尼治疗患者的中位PFS为14.1个月, 即继续TKIs治疗可为患者带来3.4个月的生存获益。

IMPRESS和ASPIRATION研究实际上是在回答一个共同的话题, 即TKIs耐药后继续予TKIs治疗能否让患者获益。IMPRESS研究显示EGFR-TKIs耐药后继续使用没有获益, 而ASPIRATION研究却显示有获益, 结果看似矛盾, 仔细分析它们的细节, 两项研究的结论是一致的。ASPIRATION研究中, 厄洛替尼治疗失败的患者能继续接受厄洛替尼治疗的患者只占入组患者的40%, 大部分患者并没有继续使用厄洛替尼治疗, 所以这项研究的结论显示继续使用TKIs能获益, 真正能获益的只是其中的一部分患者。IMPRESS研究也存在同样的情况, 总体上看两组的中位PFS是一样的, 都是5.4个月。仔细研究这项研究的PFS曲线不难看出, 两组患者的中位PFS曲线在5.4个月处相交, 以后曲线慢慢分开, 两组患者的6个月、8个月和10个月无进展生存率是有差别的, 说明其中一部分患者会从继续使用靶向治疗中获益。所以说两项研究中继续TKIs治疗获益的都是一部分患者, 只是我们没有将获益人群准确地筛选出来, 而是将其“ 淹没” 在大部分没有获益的人群当中, 这也正是未来临床试验和实践中需要考虑的非常重要的问题。

在精准医学的今天, 我们应该把肺癌看成不是一个疾病, 而是要划分得越来越细, 应该像我们要把19外显子缺失和21外显子L858R突变区分开来一样, 将TKIs耐药的患者划分出非常多的不同亚型的疾病。未来我们至少应该从三个层次研究耐药策略。第一个层次, 如果没有条件做分子标志物的检测, 应从不同的临床失败模型考虑克服耐药策略; 第二个层次是做已知耐药基因的检测, 如T790M、cMET检测, 重新取活检看病理类型是否转化, 根据活检基因检测情况重新制定针对性的治疗策略; 第三个层次是做多基因检测, 根据多基因检测结果, 将肺癌划分成不同亚型, 制定不同亚型的有针对性的治疗策略。

记者：卢教授, 请您谈谈对TKIs耐药后化疗方案选择的看法。

卢铀（四川大学华西医院）：我们都知道, Jackman在定义TKIs治疗耐药时明确了二个因素。第一, 根据患者有无EGFR突变分成原发性耐药和继发性或获得性耐药二种类型; 第二, 接受EGFR-TKIs治疗都能获益（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）但所有EGFR突变且TKIs初始治疗有效的患者都将复发。2013年吴教授的团队根据患者TKIs治疗耐药的临床表现将患者分成快速进展、缓慢进展和局部进展三种类型。快速进展型患者占57.3%, 患者表现为多器官短期内广泛转移; 缓慢进展型患者占18.5%, 患者在治疗2个月内没有太大的变化, 表现为靶病灶稳定或缓慢进展; 局部进展型占24.2%, 表现为局部靶病灶进展或某个单一器官（骨、脑或肾上腺）转移。近些年来我们也发现了诸如T790M突变、cMET扩增等耐药机制。事实上TKIs治疗耐药的临床表现、耐药机制、耐药的定义三者的关联性不强。临床上往往会考虑患者的心理需求, 一些患者耐药后接受化疗的同时还加用了靶向药, 其中一部分患者确实获得了很好的疗效; 临床上仅根据影像学判别患者的疗效是不准确的; 患者在治疗的不同时间点临床表现不一致。因此急需解决正确判断耐药类型的问题。

IMPRESS研究结果显示, 一线TKIs治疗进展的患者不支持TKIs联合化疗, 应行二线化疗, 根据IMPRESS研究的结果和CTONG0806的经验, 化疗方案可考虑用培美曲塞。患者的组织学亚型和KPS评分是应注意的因素。

记者：周教授, 请您给我们介绍一下TKIs耐药的分子机制。

周建英教授（浙江大学医学院附属第一医院）：近年来分子靶向药物已经在NSCLC的治疗中开创了新的治疗模式, 尤其是TKIs、ALK抑制剂在晚期NSCLC中显示出明显的生存获益, 但治疗有效的同时耐药总是会发生、疾病终将进展。已有研究表明, 在TKIs获得性耐药的患者中T790M 突变是最常见的耐药分子机制, 针对T790M突变的患者可使用新一代EGFR-TKIs, 包括二代和三代TKIs。第二个耐药分子机制是cMET基因扩增, 在cMET基因扩增的同时, 激活了PI3K信号通路而产生耐药, cMET是肝细胞生长因子结合的酪氨酸激酶的受体。激活机制分cMET基因过表达或扩增、cMET基因突变、cMET基因激活与细胞机制的颠覆三大块。其它的TKIs耐药分子机制还有HGF过表达、HER2基因扩增、胰岛素生长因子-1受体过表达、HER3过表达、PIK3CA基因突变及PTEN的缺失等。对于T790M突变和cMET基因扩增的耐药机制开展了较多研究, 一些药物已让患者得到临床获益。尽管耐药是不可避免的, 我们开展耐药机制研究的目的是让患者得到精准治疗, 获得更长更好的生存。

记者：杨教授, 贵院在肺癌多学科综合治疗方面积累了丰富的经验, 请您就TKIs耐药后的临床实践谈谈您的看法。

杨衿记教授（广东省人民医院）：首先从宏观上看, IMPRESS研究告诉我们耐药后继续行TKIs联合化疗是“ 画蛇添足” 的做法, 含铂双药方案是标准方案; ASPIRATION研究显示, 继续TKIs治疗为患者带来3个月的生存获益, 基于患者判断可以继续使用TKIs。多项回顾性研究提示TKIs耐药后的临床模式可分为快速进展型、缓慢进展型及孤立或局部进展型。针对三种模式, 应分别给予化疗、继续TKIs治疗和继续TKIs治疗+局部治疗。从微观上看, T790M突变和cMET突变机制是目前相对成熟的分子耐药机制。宏观+微观即临床与分子机制结合起来让我们回到现实真实的临床实践中来。目前针对常见分子机制T790M突变和cMET基因扩增的研究已取得较好的初步结果, 其他少见分子机制也在继续研究中, 未知的分子机制还将继续探索。对于目前不能确定分子机制或者即使确定了分子机制也没有有效的治疗药物的情况, 我们的建议是按照以下耐药临床模式实施临床试验和治疗：快速进展的患者可对比化疗± 抗血管生成药物的疗效; 对缓慢进展者应开展前瞻性随机对照试验; 对孤立进展者应对比继续TKIs+微创治疗与化疗± 微创治疗的疗效。三种类型患者的治疗策略都需要更多的随机对照研究数据的证实。

在孙燕院士、廖美琳教授、吴一龙教授和王长利教授的主持下, 在与会专家的共同参与下, 本次论坛达成以下共识：

肺癌辅助靶向治疗：术后靶向治疗目前没有确切的应用证据; 没有选择人群的术后靶向治疗难于让患者获益, 尤其是Ⅰ 期患者; 在没有明显获益的情况下, 目前TKIs的安全性不支持长期辅助用药; 液体活检可能在辅助靶向治疗的使用上扮演重要角色。

EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变：从治疗学角度, 将EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变作为两个相对独立的疾病是合理的; 尽管EGFR 21外显子L858R突变总生存获益似乎倾向于先化疗后TKIs, 但鉴于TKIs长的PFS和好的生活质量, 仍然推荐TKIs作为EGFR 21外显子L858R突变的一线治疗; 建议探索针对EGFR 21外显子L858R突变新的治疗策略。

IMPRESS研究的启示：TKIs耐药呈现异质性, 需根据异质性决定耐药的治疗策略; 耐药后不推荐联合使用TKIs和化疗; 如果选择化疗, 建议转换为培美曲塞; 推荐根据耐药机制参加相应的临床试验。