大部分晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）, 使用表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）, 如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼, 1~2年后出现疾病进展, 产生获得性耐药^{[1, 2, 3]}。出现EGFR T790M突变是最常见的耐药机制^[4]。

AZD9291是一种口服的、不可逆的EGFR抑制剂, 选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。《新英格兰医学杂志》发表的关于AZD9291在EGFR-TKIs获得性耐药的晚期NSCLC中疗效和安全性的Ⅰ 期剂量递增/扩展研究结果显示, 在剂量递增组没有出现剂量限制性毒性作用; 总的客观有效率（response rate, RR）是51%[95%可信区间（confidence interval, CI）45%~58%], 对于可评价疗效的T790M阳性患者的RR是61%（95%CI 52%~70%）, 中位无疾病进展生存时间（progression-free survival, PFS）为9.6个月, 88%的患者疗效持续时间超过6个月, 大部分患者在数据终止时被删失, 仅30%数据成熟度, 也就是说实际的PFS会更长。相反, 未检测到T790M突变患者的RR是21%（95%CI 12%~34%）, 中位PFS为2.8个月（95%CI 2.1个月~ 4.3个月）, 69%的患者疗效持续时间超过6个月, 数据成熟度71%存在T790M突变的患者使用AZD9291疗效更好, T790M突变是AZD9291的疗效预测因子。

该研究虽然是Ⅰ 期研究, 但是主要评价终点指标是AZD9291的安全性和有效性, 次要评价终点指标是最大安全剂量和药代动力学数据。研究分为两个队列即剂量递增组和扩展组, 次要终点指标和有效性适用于两个队列。如果在递增组观察到临床疗效即在该剂量进行扩展入组, 入组前需要组织活检, 明确肿瘤的T790M的状态, 因此在探索药物的安全性的同时初步了解了不同T790M状态的肿瘤对药物的疗效。剂量递增组（AZD9291 20~240 mg, qd）没有观察到剂量限制性毒性, 最常见的不良反应是腹泻（47%）、皮疹（40%）、恶心（22%）, 纳差（21%）腹泻和皮疹与剂量有关。大于等于3级不良反应的发生率为32%。

同一期《新英格兰医学杂志》报道了另一种第三代EGFR-TKIs— — Rociletinib的Ⅰ /Ⅱ 期研究, 二者有异曲同工之妙。在临床前期模型中, 无论是否存在T790M, Rociletinib对EGFR突变的NSCLC均有疗效。该研究入组了既往存在EGFR突变, 且经过EGFR-TKIs治疗后进展的患者, 其中44%的患者有脑转移病史。主要研究目的是观察该药物的安全性、药代动力学和疗效。筛选期需要进行肿瘤活检明确是否存在T790M突变。Ⅰ 期无论是否存在T790M突变, Ⅱ 期只入选T790M阳性患者。前57名患者接受游离状态Rociletinib, 剩下73名患者接受溴化氢形式的Rociletinib, 后者可以改善药物的药代动力学, 两种形式含有相同的药物活性。同样在这项研究中没有检测到Rociletinib的最大耐受剂量, 唯一剂量限制性不良反应是高血糖。其中46名T790M阳性NSCLC患者的客观有效率是59%（95%CI 45%~73%）, 中位PFS为13.1个月（95%CI 5.4个月~13.1个月）, 但是82%的患者数据删失; 17名T790M阴性的NSCLC客观有效率是29%（95%CI 8%~51%）, 中位PFS为5.6个月（95%CI 1.3个月~未达到）。治疗相关的不良反应同样少而轻微, 主要的3级不良反应是高血糖, 在接受治疗剂量的患者中发生率22%, 大多数通过减量和/或口服降糖药得到控制, 没有患者因此停药。药物相关的3级QT间期延长无症状, 通过减量可以控制。20%的患者可观察到1~2级腹泻, 个别患者有1级皮疹。

两项研究中部分T790M阴性的患者同样有疗效, 究其原因：肿瘤的异质性; 检测方法的局限性; 有些肿瘤亚群对EGFR-TKIs仍然敏感; 第三代药物可能对其它的耐药机制也有作用。2015年ASCO公布了该研究组尝试检测血浆EGFR突变检测, 以组织检测结果为参考, 血浆检测T790M阳性一致率为81%, EGFR活性突变阳性一致率87%, 组织检测和血浆检测可以互补^[5]。

这两项研究再一次强调了EGFR突变的患者一线使用第一代EGFR-TKIs耐药后再活检的重要性, 除了T790M以外, 疾病的进展可以由多种不同的机制引起, 对于存在T790M突变的NSCLC我们可以使用T790M特异性的EGFR-TKIs, 而通过其它癌基因活化的肿瘤细胞应尽可能参加相应的临床试验。

总之, 这两项研究提示, 第三代EGFR-TKIs单药治疗对既往EGFR-TKIs治疗后出现T790M获得性耐药的NSCLC, 毒性低, 有效率高, 疾病控制时间长, Ⅰ /Ⅱ 期的结果令人鼓舞, 也为长期以来认为T790M导致肿瘤对EGFR-TKIs产生耐药提供了临床依据。主要的缺陷：首先, 样本的例数太少, 仍需要等待大型的临床研究数据; 第二, 检测方法尚需进一步评估, 第三代药物的安全性和疗效, 从方法学上找到更敏感更高效、创伤小的方法明确获益人群也是下一步的研究方向。在此基础之上, 新的问题随之而来, 对于EGFR敏感突变的NSCLC, 一线是选择第一代或第二代EGFR-TKIs还是第三代EGFR-TKIs?一线使用第一代或第二代药物后是选择传统的化疗还是第三代药物更优?由于这两种第三代EGFR-TKIs毒性低, 疗效好, 那么与其它药物联合克服耐药或者与免疫治疗联合是否进一步延长患者的生存期?要回答这些问题还需要进一步的临床研究数据。

评论文献1： Pasi AJ, James CHY, Dong WK, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372（18）：1689-1699.

评论文献2： Sequist LV, Soria JC, Goldman JW, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372（18）：1700-1709.