引用本文
评价者：陈茜, 周建英, 文献合成者：黎扬斯. 抗PD-1/PD-L1治疗在晚期难治性肺鳞癌中的疗效和安全性.循证医学, 2015,15(4): 213-216
Reviewers： CHEN Xi, ZHOU Jian-ying, Literature Co-worker： LI Yang-si. Activity and Safety, An Anti-PD-1 Immune Checkpoint Inhibitor, for Patients with Advanced, Refractory Squamous Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(4): 213-216  
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抗PD-1/PD-L1治疗在晚期难治性肺鳞癌中的疗效和安全性
评价者：陈茜1, 周建英1, 文献合成者：黎扬斯2
1. 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科,杭州 310003
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080
周建英, 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任, 肺部疾病诊疗中心主任。博士研究生导师, 教授、主任医师, 中华医学会呼吸病学分会常委、肺癌学组副组长, 浙江省医学会呼吸病学会分会主委, 中国医师协会呼吸医师分会常委, 卫生部呼吸内镜诊疗技术专家组专家, 浙江省抗癌协会肺癌专业组副主委, 浙江大学呼吸病研究所副所长。参与中国肺癌ALK基因检测专家共识的起草工作。近年来以主要研究者参加多项肺癌国际及国内多中心临床试验, 如Crizotinib的A8081029一线临床试验, LDK378的Ⅰ /Ⅱ 期临床试验, Dacomitinib 的ARCHER 1050试验, 吉非替尼的IMPRESS、INFORM试验, C-TALK、Ipilimumab的CA184153临床试验等, 担任中华结核和呼吸杂志、Chest、Lancet、Annals of Oncology 肺癌分册中国版编委。
承担国家自然科学基金及省科技厅重大项目等10多项, 发表论文130余篇, 包括在J Immunol、Chest、Cancer Letters、Lung Cancer等杂志发表SCI收录论文30余篇, 获浙江省科技进步二等奖三次。曾获“ 中国医师奖” 、“ 中国呼吸医师奖” 、“ 全国三八红旗手” 等称号。
摘要

关键词: 肺鳞癌; Nivolumab; PD-1
中图分类号:R734.2 文献标识码:A 收稿日期:2015-07-22
Activity and Safety, An Anti-PD-1 Immune Checkpoint Inhibitor, for Patients with Advanced, Refractory Squamous Non-Small Cell Lung Cancer
Reviewers： CHEN Xi1, ZHOU Jian-ying1, Literature Co-worker： LI Yang-si2
Reviewers’ address： Pneumology Department, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China
Abstract
Key words: squamous non-small cell lung cancer; Nivolumab; PD-1
1 文献来源

Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of Nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer （CheckMate 063）： A phase 2, single-arm trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16（3）：257-265.

2 证据水平

2b。

3 背 景

Nivolumab 是PD-1通道抑制剂。一项Ⅰ 期300例实体瘤研究证实了其抗肿瘤疗效, 其中22例（17%）非小细胞肺癌患者获得客观缓解, 总的1年生存率是42%, 2年生存率是24%, 3年生存率是18%, 肺鳞癌中报道与此相似。

肺鳞癌缺乏有效的靶向治疗靶点, 主要治疗手段仍为化疗。多线失败后难治性肺鳞癌预后差, 该部分患者的最佳选择是支持治疗和临床研究。

4 目 的

评价Nivolumab在晚期难治性肺鳞癌中的疗效和安全性。

5 研究设计

• 研究条件：CheckMate 063研究, 法国、德国、意大利、美国的27个单位（包括大学、医院、私立肿瘤中心）参与。

• 研究入组起止时间：2012年11月16日至2013年6月22日。

• 研究方法：多中心, Ⅱ 期, 单臂研究。

• 研究对象：至少经二线全身系统治疗进展后的Ⅲ B或Ⅳ 期的117例肺鳞癌患者。

• 干预措施：入组患者接受3 mg/kg静脉用Nivolumab, 2周为1周期, 直至疾病进展或是不可接受的毒性; 影像学进展仍有临床获益患者可继续用药。

• 评价指标：主要终点指标是客观缓解率（objective response rate, ORR）。

6 主要结果
6.1 入组患者的临床特点

入组患者的临床特点见表1。

表1 入组患者的临床特点
6.2 主要疗效

17例（14.5%）患者达客观缓解, 服药到缓解的中位时间是3.3个月; 中位缓解持续总时间尚未到达, 截至分析时13例（77%）患者维持缓解, 11位患者靶病灶缩小至少达50%。30 例 （26%）患者 疗效评价为SD, 其中位持续时间是6.0个月; 51 例（44%）评价为PD。见图1。

图1 与基线比较靶病灶的最佳疗效（RECIST标准）

图2 无进展生存率和总生存率的曲线

中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为1.9个月; 6个月无进展生存率为25.9%, 1年无进展生存率为20.0%。中位总生存期为8.2个月, 1年生存率为40.8%, 见图2。

6.3 Nivolumab疗效与PD-L1表达的关系

25例（33%）患者PD-L1阳性（表达≥ 5%）, 其客观缓解率（24%）高于PD-L1阴性患者（14%）; 在未能检测PD-L1的患者中缓解率是30%, 见表2。

表2 最佳疗效与PD-L1表达状态
6.4 毒副作用

20 例（17%）患者发生3~4级治疗相关不良反应事件, 主要有5例疲惫乏力, 4例肺炎, 3例腹泻; 2例治疗相关性死亡包括1例肺炎、1例缺血性脑卒中。12%的患者因副反应而终止治疗。详见表 3。

表3 患者的毒副作用
7 结 论

Nivolumab在晚期难治性肺癌中有良好的治疗获益和可接受的安全性。

8 评 论

以细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）及程序性细胞死亡因子-1（PD-1）/PD-L1等免疫检查点作为分子靶点的临床研究的新突破促使肿瘤免疫治疗受到空前的重视。抗PD-1/PD-L1治疗在黑色素瘤中作为二线药物取得良好的疗效后, 研究者将该药用于治疗晚期难治性肺鳞癌获得了重大的突破。抗PD-1/PD-L1药物包括百时美施贵宝公司的Nivolumab, 默沙东的Pembrolizumab, 罗氏的MPDL3280A等。美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐Nivolumab作为肺鳞癌的治疗药物。

Nivolumab是一种人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体, 可与人PD-1受体结合, 阻断PD-1与PD-L1和PD-L2配体的相互作用, 进而解除PD-1介导的T细胞的免疫抑制, 使机体的肿瘤免疫清除功能得以发挥。

文章《Activity and safety of Nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer （CheckMate 063）： A phase 2, single-arm trial》是一项Ⅱ 期单臂临床试验（CheckMate 063）的研究结果, 入组117例既往接受二线或二线以上系统治疗的晚期肺鳞癌患者, 每2周1次静脉输注Nivolumab（3 mg/kg）, 直至病情进展或难以耐受的毒副反应。结果显示17例（14.5%）患者得到客观缓解, 其中, 1例（1%）患者为完全缓解, 14例（12%）为部分缓解; 30例（26%）患者疾病稳定（平均持续时间为6个月）; 51例（44%）患者疾病进展。中位PFS为1.9个月, 中位生存期为8.2个月, 6个月的无进展生存率为25.9%, 1年无进展生存率为20.0%, 1年生存率为40.8%。而且, 对中枢神经累及的病灶亦有效。从安全性角度, 17%的患者有3~4级治疗相关的副反应：包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹泻（3%）, 12%的患者因副反应而停止治疗。由此可见, Nivolumab单药治疗在晚期难治性肺鳞癌的临床获益和安全性是肯定的。

CheckMate 063研究让肺鳞癌的治疗看到了新的希望, 该研究成果为Nivolumab的Ⅲ 期临床试验提供了依据。CheckMate 017作为一项全球多中心Ⅲ 期临床试验, 结果表明在晚期肺鳞癌二线治疗中, Nivolumab单药治疗的总生存时间、缓解率、PFS均优于多西紫杉醇单药治疗[1]。关于Nivolumab在一线治疗的作用及与其他药物联用的临床试验也在进行中, 如CheckMate 026、NCT02309177、CheckMate 012等。同样, 另一抗PD-1抗体Pembrolizumab及抗PD-L1抗体MPDL3280A在非小细胞肺癌的治疗中亦取得可喜的临床疗效[2, 3]。

认识到抗PD-1/PD-L1药物在肺鳞癌获益的同时, 我们也需要认识到其目前存在的问题。抗PD-1/PD-L1药物仅约在20%的肺鳞癌患者中得到客观缓解, 而治疗费用相当昂贵, 如何选择可靠的标志物显得尤为重要。那么, Nivolumab治疗是否存在有效的生物标志物?在CheckMate 063研究中, 发现PD-L1的表达与Nivolumab的疗效相关。运用免疫组织化学法, 以5%作为阳性和阴性的截点, PD-L1表达阳性的患者客观缓解率为24%, 而阴性者为14%。这意味着PD-L1的表达与Nivolumab的疗效存在一定关联, 但是, PD-L1阴性的部分患者亦可对Nivolumab的治疗有效。因此, 可能存在其他有效的生物标志物。但是, 在CheckMate 017研究中发现, PD-L1的表达与临床获益无关[1]。因此, 目前缺乏有效的标志物指导治疗, 需要进一步的研究。

随着驱动基因的深入研究, 非小细胞肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展。但是, 与肺腺癌相比, 肺鳞癌的治疗进展明显滞后。而抗PD-1/PD-L1的免疫治疗让我们看到了希望, 相信在不久的将来, 免疫治疗会给我们带来更大的惊喜！

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135. [本文引用:2]
[2] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(21): 2018-2028. [本文引用:1]
[3] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528): 563-567. [本文引用:1]