引用本文
李国春. 累积Meta分析方法的应用及CMA软件的实现.循证医学, 2015,15(4): 247-251
LI Guo-chun. Introduction to Cumulative Meta-Analysis and Application of CMA Software. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(4): 247-251  
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累积Meta分析方法的应用及CMA软件的实现
李国春
南京中医药大学中医统计研究和咨询中心, 南京 210023

作者简介:李国春（1969-）,男,江苏高邮人,副教授,医学博士,从事循证医学和中西医结合脑血管疾病研究。

摘要

目的 介绍累积Meta分析的原理、可能用途以及CMA的软件实现方法。方法 通过实例演示累积Meta分析的应用过程、实际意义及软件实现。结果 累积Meta分析是形象地显示整合数据结果的独特方法,应用CMA软件可以简单地实现分析,本法不仅可以显示证据随时间累积的过程,而且可以拓展到研究者所关心的其它协变量。结论 累积Meta分析方法在整合数据过程中具有多种应用,值得推广,但必须注意与Meta回归的区别。

关键词: 累积Meta分析; CMA软件
中图分类号:R195.1 文献标识码:A 收稿日期:2015-04-01
基金:江苏省高校优势学科建设工程项目资助
Introduction to Cumulative Meta-Analysis and Application of CMA Software
LI Guo-chun
The Center of Statistical Research and Consultation of TCM, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China
Abstract

Objective To introduce cumulative meta-analysis method and principle and usage of CMA software.Methods One real example was used to demonstrate the usage and procedure of cumulative meta-analysis. Two ways and four plots were illustrated with CMA.Results Cumulative meta-analysis is a special method which can visualize cumulative characteristics of data. This method can be fulfilled by CMA. Cumulative meta-analysis method can not only display how the evidence has accumulated over time according to sorting chronologically, but also how the results shift as a function of some other covariate.Conclusions The method of cumulative meta-analysis has multiple applications and should be applied widely. However difference between cumulative meta-analysis and meta regression should be distinguished.

Key words: cumulative meta-analysis; CMA software

Meta分析方法是一种整合系列独立研究结果的方法, 该方法的提出和建立解决了系统综述制作过程的二次数据定量合成问题[1]。尽管不是所有的系统综述都能得到丰富的数据进行合理的定量合成, 但能进行Meta分析的系统综述往往具有更好的研究深度和说服力。Thomas等在传统Meta分析基础上, 巧妙地提出了累积Meta分析（cumulative meta-analysis）的概念和方法, 从统计学方法角度来看, 该方法与标准的分析方法相比, 并没有什么实质的不同, 仅仅是显示系列独立结果在一张表或图中的方法, 但在实际研究中, 确有一些重要的应用, 兹介绍如下。

1 累积Meta分析的方法
1.1 累积Meta分析的原理

累积Meta分析是指各原始研究按照某个变量的变化依次引入Meta分析过程的一种独特的显示方法。类似于序贯分析, 但又有所不同。累积变量最常见的模式是按照年代顺序排列, 此时结果会显示证据是如何随时间累积而变化的。当然, 单个原始研究也可以按照其它变量（如样本量大小、研究质量等）进行排序, 逐步引入Meta分析。如果研究者采用研究质量进行累积分析, 结果将会显示效应是如何随着低质量研究增加而变化的, 同样, 如果采用样本量大小排序进行累积分析, 潜在的发表偏倚将会被显示。

1.2 累积Meta分析的步骤

开展累积Meta分析同样要遵循系统综述的方法和步骤, 否则累积Meta分析结论同样是不可靠的, 甚至会误导。这与标准的Meta分析的步骤基本相同： ①提出问题, 并撰写研究计划, 网上注册; ②检索所有相关的研究文献, 包括公开发表和未公开发表的文献, 需要建立一个全面检索的策略, 要尽可能查全查准, 这一步骤直接影响后期Meta分析的效度; ③筛选符合要求的纳入文献, 并进行文献质量的严格评价, 收集符合要求的同类研究, 其次, 还要对文献的质量进行评价, 纳入低质量的研究将会影响综合结论的真实性; ④提取纳入文献的数据信息, 需要研究者根据研究内容设计文献数据信息采集调查表, 通过调查表采集文献资料中的各种合并信息, 如文献发表的年代、设计类型、是否采用盲法、样本大小、效应值等; ⑤资料的统计学处理, 包括描述各个研究结果的主要特征、绘制森林图、异质性检验和统计模型的选择等, 最终获得合并效应量的估计和检验; ⑥敏感性分析, 用于评价Meta分析结果的真实性, 如通过选择不同的模型或排除某项研究, 来考察Meta分析结论的稳健性; ⑦结论的分析与讨论。

1.3 累积Meta分析与Meta回归的区别

累积Meta分析是一种形象化显示累积合成结果的独特方法, 与标准Meta分析方法相比并没有什么本质的不同, 其用途可以显示证据是如何随着协变量变化而累积的。但Meta回归则不同, 一个高质量的Meta分析或系统综述相当于开展了一个多中心的研究, 理想状态下, 各个研究之间具有很好的同质性, 但事实上纳入Meta分析的各个研究往往由于研究者、研究对象、依从性、随访时间等因素的不同导致原始研究间存在异质性。Meta回归分析的实质就是以研究水平上的协变量来解释研究间的差异, 以提高估计精度的一种回归模型。即采用回归分析的方法, 探讨某些试验或病例特征等协变量对Meta 分析中合并效应的影响, 以试图明确各研究间异质性的来源。因此, Meta回归分析的用途主要在于找出可以解释研究间异质性的一个或多个协变量（因素）, 在调整协变量影响（如进行亚组分析）后估计合并效应。

2 实例分析及CMA软件应用
2.1 CMA软件简介

CMA（comprehensive meta-analysis）是专门用于Meta分析的商业软件（网址www.meta-analysis.com）, 由Borenstein等开发, 2007年推出Version2.0以上版本, 目前已经推出Version3.0版本。该软件界面友好, 操作简单, 可以导入100多种数据结构, 可以定制绘制森林图, 美观且分辨率高, 能够实现亚组分析、Meta回归和累积Meta分析等高级统计分析功能。

2.2 实例分析

2.2.1 资料背景

Lau等研究者在1992年发表了链激酶对预防心肌梗死影响的系统综述[2], 该系统综述合成了33个原始研究的数据, 研究时间跨度达29年之久。标准的Meta分析结果显示每一行代表某个原始研究的结果, 直至第31行。累积Meta分析从图中仍然能看到33个研究, 但是每一行的结果并不是对应于该研究的分析数据, 而是基于这一行之前研究（包含本行研究）的Meta分析的合并效应。显然随着年代的增长, 森林图显示的效应趋于稳定, 可信区间越来越窄, 这是因为样本量的增加。

2.2.2 CMA软件实现

建立如图1所示的数据集文件, 点击Analyses菜单, 即执行标准的Meta分析, 然后选择再点击Cumulative Analysis选项即可完成累积Meta分析。下面我们选择了22个研究作示例介绍, Meta分析和累积Meta分析结果如图2、图3和图4所示。

2.2.3 结果解释

图2显示了链激酶预防心肌梗死导致死亡的22个研究的标准Meta分析结果, 本研究采用随机效应模型。合并风险比为0.811（95%可信区间0.733~0.897）, P< 0.000 1, 支持链激酶预防心肌梗死, 能降低19%的死亡风险。图3显示了22个研究随时间顺序累积的结果, 时间跨度从1959年到1988年近30年, 第15个研究开始显示证据出现了统计学差异, 时间点是1977年, 也就是说从1977年开始证据已说明该方法是有效的, 提前了将近15年时间, 也许该方法在当时如果得到及时的推广, 可以避免更多的人死于心肌梗死。图4同样显示了各个独立研究随着样本量从小到大逐步累积的结果。森林图显示如一个正漏斗图, 小的样本具有较大的可信区间, 而大的样本量, 则具有较小的可信区间, 随着样本量的累积, 可信区间不断变窄而趋于稳定。值得注意的是, 标准Meta分析结果的每一行显示了各个研究的风险值和可信区间, 而累积Meta分析则显示了当前所有累积分析的整合结果。

图1 CMA界面及数据录入窗口

图2 链激酶预防心肌梗死的22个研究的Meta分析结果森林图

图3 链激酶预防心肌梗死的22个研究的累积Meta分析结果森林图（年代为累积变量）

图4 链激酶预防心肌梗死的22个研究的累积Meta分析结果森林图（样本量为累积变量）

3 讨 论

累积Meta分析作为一种显示系列独立Meta分析结果在一张表或一个图中的方法, 它的好处是可以形象地显示证据的累积过程或模式, 在实际应用中, 其用途可归纳为如下几个方面[3, 4, 5]：①累积Meta分析可应用于循证医学教育。累积Meta分析用于说明时间顺序对研究过程的潜在影响, 并将此作为研究过程的一部分, 可以说明Meta分析和系统综述的必要性。正如上面提到的链激酶对预防心肌梗死影响的例子, 累积Meta分析结果显示链激酶的好处可能早在1977年前就被发现了, 而1992年的系统综述结论整整迟了15年, 婴儿床死亡事件也可以提早认识, 可使10万婴儿免于死亡, 避免严重的伦理学问题。因此, Iain Chalmers博士认为“ 科学家不进行科学知识的综合是不可原谅的” 。②累积Meta分析确认数据中的模式。累积Meta分析不仅能显示证据随时间变化的模式, 而且可以显示其它变量诸如研究质量、样本量大小等的效应累积模式, 提示研究质量对结论影响和探查发表偏倚。③累积Meta分析用于评估预测。当原始研究被完成后, 累积Meta分析要求研究结果及时地增加到Meta分析中, 随着新的原始研究的出现, 不断重复进行分析, 直到出现确定的结果或相关问题被充分说明, 分析过程就终止, 这个过程类似序贯研究, 称为前瞻性的累积Meta分析, 但这时必须要注意多重比较带来的Ⅰ 类错误的概率提高的问题, 有很多方法可以解决此类问题[6, 7, 8]。④累积Meta分析再次说明了阴性结果发表的重要性。高质量的阴性结果的研究非常有意义, 当研究数量增加时, 将有助于得出明确的结论, 同时节约了研究的成本。

值得注意的是, 累积Meta分析只是显示数据的方法非常独特, 而不是新的统计分析方法。以上内容已经说明了该方法具有重要的实际应用功能, 但如果研究目的是确认某个因素和效应的关系, 合适的分析方法应当选择Meta回归或亚组分析[9], 这一点作为研究者必须引起注意。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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