患者62岁男性。2012年12月因“ 反复涕血9个月, 右侧面麻3个月, 复视3天” 入院。患者于2012年3月出现少量反复回吸性涕血, 无明显鼻塞、头晕、头痛、耳鸣。2012年9月出现右侧面部麻木感, 咀嚼运动无障碍, 面部表情无异常, 症状呈渐进性、轻微加重, 入院前3天患者出现复视、视力稍下降, 于2012年12月18日当地医院鼻咽部CT考虑“ 鼻咽癌并侵犯前中颅底, 未除外侵犯蝶窦、后组筛窦” 。拟“ 鼻咽癌?” 收入我科。

入院体检：PS评分1分, 浅表淋巴结未及肿大, 右侧眼球外展受限, 心肺腹未见阳性体征。

辅助检查：EBV抗体阳性。

2012-12-21鼻咽镜：右侧鼻咽可见粗糙不规则新生物, 鼻咽顶隆起粗糙, 双侧咽隐窝变浅。鼻咽活检病理：鼻咽非角化性分化型癌。骨扫描：鼻咽部肿物, 邻近骨质侵犯, 未见远处骨转移影像改变。

2012-12-24 MRI：①鼻咽顶后壁见一个不规则软组织肿块影, 向前累及后组筛窦、蝶窦、右侧中鼻甲, 右侧上颌窦受压, 向上累及斜坡, 向外累及蝶骨体、蝶骨大翼, 并包绕右侧颈内动脉。双侧颈部Ⅱ 区见多发肿大淋巴结, 以左侧Ⅱ 区显著, 较大者短径约8 mm, 考虑鼻咽癌合并双侧颈部Ⅱ 区淋巴结转移。②右侧上颌窦及双侧筛窦炎。

诊断：鼻咽非角化性分化型癌cT4N2M0Ⅳ a期。

杨丽辉（肿瘤内科医师）：汇报病史（略）。讨论要点：该例患者据AJCC分期（2010）及鼻咽癌2008分期均为cT4N2M0Ⅳ a期, 如何合理制定治疗策略?

郑登云（肿瘤内科主任医师）：鼻咽癌的治疗以放疗为主, 本例患者确诊为cT4N2M0Ⅳ a期, 属局部晚期, 该如何进行综合治疗?

曹小龙（肿瘤内科主任医师）：局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案是同步放化疗。基于患者目前的情况, 第一, 患者局部负荷较大, 且侵犯颅神经, 另外患者进行口腔准备、放疗排期需要时间。在这个时间窗内, 患者肿瘤负荷可能会进一步增大。第二, 目前国内数据表明, 鼻咽癌诱导化疗有效率90%以上, 化疗期间约10%病例出现进展, 诱导化疗风险低。第三, 有些研究的亚组分析证明诱导后再同步放化疗的疗效比单纯同步放化疗好。

吴一龙（肿瘤学教授）：局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案是同步放化疗, 洁齿、放疗排期20天应是可以接受的。根据现有的循证医学证据, 鼻咽癌同步放化疗的5年生存率是多少?加上诱导化疗5年生存率又是多少?

李伟雄（放疗科教授）：同步放化疗5年生存率约60%, Ⅳ 期约40%。

邱前辉（耳鼻喉科主任医师）：目前的证据提示能改善生存的方法是同步放化疗, 诱导化疗可以提高局控率, 改善头痛等局部症状, 理论上还可以缩小远处转移灶。按照该例患者分期情况, 应行诱导化疗后再同步放化疗, 诱导化疗常用的方案是PF和TPF。

吴一龙：2012年发表在《Lancet Oncol》中山大学马骏教授的临床试验是如何设计的, 化疗是放在放疗后的吧?

李伟雄：这个试验是巩固化疗, 研究结论是同步+巩固化疗没有生存获益; 但目前仍存在争议, 对于局部晚期鼻咽癌, 巩固化疗的地位不如诱导化疗。

曹小龙：马骏教授的临床试验有以下不足：一是早期患者较多, 二是化疗疗程较少, 2~3个, 达不到辅助化疗的效果, 第三是化疗剂量降低了约40%。我认为根据该项研究结果决定同步放化疗的患者不做巩固化疗仍有争议。

旁述：2012年《Lancet Oncol》发表了中山大学肿瘤防治中心等7个研究中心的一项非盲法Ⅲ 期多中心随机对照临床试验“ 局部晚期鼻咽癌同步放化疗序贯辅助化疗对比单纯同步放化疗疗效” 的初步结果。该试验在中国7个研究中心进行, 入组了508名无远处转移的Ⅲ 或Ⅳ 期（除外T3-4N0）的鼻咽癌患者, 随机进入同步放化疗序贯辅助化疗组或单纯同步放化疗组。中位随访37.8个月, 2年无进展生存率分别是86%和84%（P=0.13）^[1]。

吴一龙：如果试验结果显示巩固化疗对生存没好处就不应该进行。为什么说诱导化疗好呢?

李伟雄：国外研究报道, 对于T4有海绵窦侵犯、颅底大病灶或N3（LN> 6 cm）病例, 肿瘤负荷大, 放疗局部控制率不是很高, 而诱导化疗可以提高局控率。所以国外T4或N3病例主张诱导化疗+同步放化疗。

张红丹（放疗科主治医师）：最新中国临床肿瘤学会报告认为诱导化疗+同步放化疗对生存和远处转移是有帮助的, 辅助化疗对生存和远处转移没有帮助。

吴一龙：诱导化疗有生存获益的研究是Ⅲ 期临床研究还是回顾性研究?

马冬（肿瘤内科主任医师）：目前的Ⅲ 期临床研究是头颈部肿瘤, 不包括鼻咽癌。

郑登云：目前很多研究都是头颈部鳞癌, 鼻咽癌目前还没有一个真正的Ⅲ 期临床研究, 证据还不是很充足。目前我们的意见比较一致, 建议予该例患者诱导化疗后行同步放化疗。

杨丽辉：该例患者于2012-12-27至2013-03-01行3周期TPF方案诱导化疗。诱导化疗后评价为疾病稳定（缩小25.6%）。于2013-04-03至2013-05-31行同步顺铂放化疗, 放疗剂量为70 Gy/35 F。同步放化疗后2个月复查MRI, 疗效评价为疾病稳定。

王广谊（放射科主治医师）：总结患者放化疗后2个月后影像特点, 鼻咽癌灶向上累及颅底、颅内海绵窦, 局部黏膜完整, 结构清楚, 咽鼓管无明显异常; 增强有中到高的强化; T2WI是低信号, 蝶骨体、后鼻道受累。放疗前后MRI的改变见表1。

表1

表1

表1 患者放疗前后MRI表现比较

表1 患者放疗前后MRI表现比较

郑登云：影像学表现为典型的局部晚期鼻咽癌治疗后局部残留病灶, 下一步应如何治疗?

李伟雄：目前早期鼻咽癌放疗96%~97%可根治, T3、T4、侵犯海绵窦的病例, 残留发生约20%~30%, 该病例比较特殊, 侵犯到颅内海绵窦, 侵犯视神经, 是T4里最难处理的, 视神经的安全剂量是 < 50 Gy, 颅底受侵的治疗量要求高于常规的70 Gy（76~80 Gy）, 肿瘤控制剂量比安全剂量高20 Gy, 很难达到平衡。放疗分两步, 第一步, 对大体肿瘤侵犯范围一个大的包围, 然后对局部肿瘤加量到70 Gy, 颅底到80 Gy。该患者为分期很晚期的病例, 80 Gy也不一定能控制, 提高颅底放射剂量出血风险会增大, 且对视神经损伤大, 可能导致全盲, 对生活质量影响大, 所以没有提高剂量（7 000~8 000 cGy）。

根治性放疗后残留首选手术, 属于挽救手术。首程放疗结束不超过半年时间, 再放疗副作用特别大, 既往国外100多例病例的研究表明, 1年内复发的予挽救性放疗, 没有一个病例活过2年。我们也观察过几例1年内复发的病例, 半年以后都死于出血等并发症。所以我们不主张1年内复发的行再次放疗。这个病例不是复发而是残留, 因此加放疗也没有作用。

邱前辉：放疗后残留应分层治疗, 部分患者是可完全切干净的, 手术后五个切缘阴性, 术后不需放化疗。切缘阳性的, 建议术后4周期化疗, 以后随访观察, 如果4周期化疗后复查MRI还有残留, 这部分患者可等到1年后再放疗。既往有研究显示, 放疗死亡病例83%死于并发症, 而不是肿瘤复发。海绵窦手术要牺牲动眼、滑车、外展神经, 副作用大, 风险很高。但海绵窦手术可以进行。

曹小龙：我不同意手术, 手术难度大, 且R0切除可能性不大。建议辅助化疗+靶向治疗。既往有研究表明, 辅助化疗联合靶向治疗有生存获益。

邱前辉：头颈肿瘤, 如下咽癌, 据我们的经验, 化疗与放疗的敏感性有相关性, 2个疗程化疗疗效好, 后续放疗效果也很好, 化疗效果不好的放疗效果也不好。所以我们现在分层处理, 化疗效果好的后续放疗+同步化疗, 有较好的生存率和生存质量; 如果疗效不佳, 可手术行胃代食管。这例患者2~3周期后复查疗效评价疾病稳定（缩小约25%）, 化疗敏感性不好, 所以放疗效果也不是很好, 不单是放疗剂量问题, 还有敏感性的问题。如果碰到这种情况, 假如手术切缘阳性, 手术后再放疗, 会不会改善生存和残留率?

李伟雄：早期鼻咽癌放疗96%~97%可根治, 没有必要手术; 对于T3、T4期患者, 很难达到完整切除, 手术后残留血运不好, 影响放疗效果; 鼻咽癌好发部位在鼻咽顶、后壁, 手术不能缩小放疗范围; 基于目前研究结果, 对于初诊鼻咽癌患者先选择手术, 如果不能R0切除, 再行放疗, 伦理上是不允许的, 而且鼻咽癌应行预防性颈部淋巴结照射, 因此对于初诊鼻咽癌患者, 首选不是手术, 应该先放疗, 手术只用于复发病例, 完全切除或切除未控的病灶是可以改善生存的。

谢松喜（放疗科副主任医师）：中山大学肿瘤医院研究报道, 调强放疗的局控率为90%。失败病例有30%~40%是远处转移, 手术只能解决局部病灶, 不能改善远处转移。手术后如不放疗76%存在潜在转移。

曾子君（放疗科副主任医师）：放疗耐受剂量低的部位就是海绵窦、颅神经, 手术也不可能做。放疗耐受剂量低的部位受损风险极大, 而且手术不能降低这些部位的放疗剂量, 所以手术对放疗是没有帮助的。

郑登云：根据NCCN指南, 对于放疗后局部病灶残留, 可切除病灶建议行手术切除。这例患者经会诊转到耳鼻喉科行手术治疗。

杨学宁（肿瘤外科副主任医师）：鼻咽癌手术方式是“ 钻” 的, 手术能否保证无瘤的原则?能否做到完整的R0切除。

邱前辉：目前鼻咽腔的手术都是磨掉的, 做不到完整R0切除, 但术后生存率高于非手术的。

杨丽辉：患者2013-08-12全麻下行鼻内镜下鼻颅底恶性肿瘤切除术。2013-08-13病理显示：黏膜组织呈息肉状改变, 可见小灶异型细胞, 考虑为癌残留。“ 上、下海绵窦切缘” 可见癌; “ 下、左、右切缘” 为结缔组织及少许软骨, 未见明确癌。术后2013-08-21 MRI示：鼻咽癌术后改变, 与2013-08-06旧片对照, 病灶明显缩小。颈部淋巴结缩小。

王广谊：术后MRI特点：病灶90%切除, 海绵窦区域见有残留病灶, 病灶有强化, 颈内动脉区域也有比较明显的强化, 我们认为是残留病灶。

郑登云：患者手术后仍有残留, 手术对本例患者是否有帮助?且首程放疗后不足1年, 下一步的治疗该如何选择?

李伟雄：评价有没获益, 从放疗观点来说, 肿瘤负荷小了, 照射范围也相应缩小了。再程放疗跟首程放疗是不同的, 首程放射治疗范围很大; 而再程放疗, 病灶范围扩大1 cm就够了, 包括颈部, 没有淋巴结就不照了。范围缩小, 照射范围也小了, 副作用就小了, 这从生存上来说是有获益的。该例患者可首程放疗1年后再行放疗。

1年以内急性反应很重, 口腔黏膜炎、出血等, 还有海绵窦也是个问题。1年后再程放疗, 1年生存率也比较高。该例患者化疗还是有一定的敏感性的, 建议再化疗, 再控制一段时间。

杨学宁：鼻咽的位置比较深藏, 残留率应该是比较高的, 目前有没有关于鼻咽癌手术治疗的相关研究?

邱前辉：目前缺乏相关研究, 但根据我们既往鼻咽癌患者手术的经验, 如果患者手术后残留再次放疗, 2年左右绝大部分病例出现严重的放射性脑病, 而且很大部分死于放射性脑病。如果不放疗, 可能死于肿瘤进展、脑转移, 总之结局不是很好。

曹小龙：第一, 同期放化后残留, 指南推荐手术。第二, 该例患者手术成功, 近期效果很好, 但远期效果不确定, 非完整切除可能增加转移概率。我建议换方案化疗, 首选方案是TPF, 下一步可以用吉西他滨+紫杉醇, 黏膜反应小, 且与多西紫杉醇无交叉耐药, 可以联合靶向治疗。

杨衿记（肿瘤内科主任医师）：鼻咽癌在中国比较多, 我国有无共识?

郑登云：中国鼻咽癌发病率高, 以广东为最高, 但中国的共识、复旦大学鼻咽癌诊疗规范与NCCN指南相似。对于鼻咽癌放疗后残留的手术治疗, 目前缺乏相关研究。

杨衿记：目前还有争议、推荐可做可不做的, 要慎重。

旁述：在我国鼻咽癌多为低分化鳞状细胞癌或未分化癌, 对化疗较敏感, 化疗有可能杀灭体内微小转移病灶, 同时化疗药物对放疗还有增加敏感性的作用, 放射治疗是鼻咽癌首选和主要的治疗方法, 放疗联合化疗有可能提高鼻咽癌的疗效。目前单纯放疗对早期鼻咽癌有良好疗效, 5年总局部控制率95%~100%; 生存率可达90%以上^[2]。但初诊病例约70%是Ⅲ 、Ⅳ 期患者, 远处转移和局部复发是局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要原因, 患者的5年生存率只有15%~45%^[3]。对局部晚期鼻咽癌NCCN指南推荐同期放化疗联合辅助化疗（顺铂80 mg/m²第1天+5-FU 1 000 mg/m²持续静脉滴注d1~d4, 每4周重复一次, 共3周期）。同步放化疗是1类证据, 建议原发灶与受侵淋巴结的放疗≥ 70 Gy+顺铂100 mg/m²第1、22、43天; 或尼妥珠单抗100 mg每周一次; 诱导化疗后给予同步放化疗是3类证据。而国内鼻咽癌专家共识对初治鼻咽癌建议早期鼻咽癌（Ⅰ /Ⅱ 期）单纯放射治疗, 包括外照射或外照射加腔内后装治疗。中、晚期病例可选用放疗与化疗的综合治疗, 包括同期放化疗、诱导化疗或辅助化疗, 诱导化疗是2b类证据。诱导化疗可以提高局部晚期鼻咽癌局控率、PFS和无复发生存率^{[4, 5]}。对于放疗后局部病灶残留, 可切除病灶建议手术+/-再次放疗+/-化疗, 或推荐临床试验。

杨丽辉：患者2013-08-19、2013-09-27、2013-10-19行TPF方案化疗3周期。2013-12-02 MRI复查评价疾病稳定。该例患者完成化疗后复查仍有残留, 后续的治疗方案如何选择?

李伟雄：再程放疗还是要等1年时间。复发多是抗拒细胞残留, 要用更高剂量才能控制, 但目前复发再放疗都不允许提高剂量, 可采用同步放化疗。同步放化疗最大的问题是副反应特别重。而残存病灶周围组织受量是有限制的, 能同步最好。目前新进展是加用靶向（西妥昔单抗）药物, 但现在首次放疗结束后才半年, 建议换方案再化疗。

郑登云：虽然海绵窦病灶没有缩小, 颈部淋巴结是缩小的。前面经过了放疗、化疗、手术, 再继续化疗是否为过度治疗, 而且要考虑患者的依从性问题。

李伟雄：手术后残留在影像上是不是很难看出变化, 即使缩小, 由于疤痕存在很难看出来?

邱前辉：这个很难去确认, 只能在腔镜下活检。这例患者再手术就要切除海绵窦了, 要牺牲多组颅神经, 生存质量就非常差了。

曹小龙：我觉得换方案化疗比较好, 吉西他滨对于鼻咽癌患者有较好的疗效, 张力主任有篇文章, 放化疗后残留病灶用吉西他滨单药治疗的有效率为40%。

谢松喜：能否做后装进行内放射?

李伟雄：后装不行, 除非开颅。而且部位狭窄, 术中放疗也没办法做。可以考虑术中放粒子。

郑登云：患者拒绝继续治疗, 拟3个月后返院复查。局部晚期鼻咽癌同步放化疗是标准方案。放疗后残留时, 选择手术要慎重, 疗效还有待观察; 而手术后残留辅助化疗也可以采用, 或者换个说法叫“ 维持治疗” 。

吴一龙：今天下午的病例讨论可谓探索, 探索的原因是对现有治疗方法不满意。今天这例患者如果大家都认为诱导化疗没有提高生存率, 没有给患者带来生存获益, 反而影响生活质量, 我们应该慎重。要遵循伦理的原则, 通过临床研究建立模型去证实。我们要全面考虑哪些患者容易残留。如果我们能预计到这批患者（T4、局部晚期）很容易残留; 侵犯重要结构, 没办法提高放疗剂量, 容易产生残留, 外科介入的时机可以进一步探索。在放疗过程中应该观察反应, 如果同步放化疗过程中观察到疗效不是很好, 剂量就不要用足, 转外科手术, 手术后即使残留也有机会加量放疗, 这样思路就合理了。而不应该出现手术后残留, 放疗又不能做。对于这类患者, 我们可以设计一个试验方案, 送到伦理委员会, 说明这批患者效果差, 这样做有什么好处, 通过伦理, 就可以做临床研究了。

我跟科教处、医务处谈如何支持医院临床研究, 讲了一个观点, 在我们这样一个医院里, 就面临创新跟保守如何平衡的问题, 有几条原则是不能逾越的。

第一条就是高度重视伦理的底线。一个新的探索, 必须经过伦理委员会的同意, 没有伦理委员会的同意, 开展任何的研究都存在非常大的隐患, 是不允许的。平衡就是通过伦理委员会来取得。你可以提出研究计划, 这个研究计划违反了常规, 但具有创新性, 而伦理委员会通过了, 就可以做。我们鼓励所有临床医师去创新, 但这个创新必须有伦理委员会给你保证才能进行。没有伦理委员会批准, 违反原则这个责任是很大的。

第二条是要做一些创新。肿瘤学有一百多年的基本规则、基本概念, 要想去突破它, 你就要设计好为什么能去突破它?比如说肿瘤外科的手术跟一般外科手术最大区别就是无瘤观念和淋巴结清扫, 例外的是卵巢癌的减瘤手术, 术后通过腹腔灌注, 患者生存获益, 得到更高生存率。肿瘤外科是不允许一块一块把肿瘤咬下来的, 主要是因为术中出血, 可能导致肿瘤血液转移。鼻咽癌手术是一块一块旋出来, 鼻咽癌手术有这么大争议, 这是其中最大的原因。现在得到承认, 是因为早期病例通过腔镜黏膜下病灶可完整切除, 不是旋切。

第三条是多学科合作。对这种涉及多学科的患者, 要尽到责任, 就要进行多学科讨论。每一步做完, 都要多学科探讨哪个先做哪个后做。任何一个治疗方法的使用都要明确目的, 这是非常关键的。首要目的是提高生存率, 没有办法提高生存率就要改善生活质量, 这是目前最基本的原则。如做完手术要牺牲三对颅神经, 就要慎重。不能延长生存期就不能损害生活质量, 这是肿瘤治疗的原则。肿瘤化疗药物的有效率是很低的, 不是我们能解决得了的。就因为有效率低, 有局限性, 所以方案的制定要多学科联合。今天这个病例非常好, 也提出很多新问题, 我希望内科、外科、放疗科坐在一起, 多学科合作, 按现有的原则做下去, 走出一条路子来。