1.1.1 研究类型 国内外公开发表的并提供原始数据的乳腺癌保乳术后仰卧位与俯卧位放疗剂量对比的患者自身对照的临床研究。文种限中、英文。

1.1.2 研究对象 经病理确诊并行保乳手术后的女性乳腺癌患者, 其种族、国籍和年龄不限。

1.1.3 干预措施 仰卧位组为患者采用仰卧体位行CT定位扫描, 设计放疗计划; 俯卧位组为行仰卧位扫描后的患者立刻采用俯卧体位进行CT定位扫描, 设计放疗计划。

1.1.4 结局指标 必须包括至少如下一项：由剂量体积直方图（dose volume histogram, DVH）获得的胸壁、乳腺和腋窝淋巴引流区（axillary lymph nodes, ALN）95%处方剂量覆盖的体积V_95%, 靶区剂量均匀性, 患侧肺剂量和心脏剂量。

1.1.5 排除标准 ①男性乳腺癌; ②乳腺癌根治术后放疗; ③采用三维调强放射治疗或旋转容积调强放疗技术; ④部分乳腺照射或近距离乳腺放疗; ⑤非患者自身两种体位剂量对比; ⑥未应用DVH图, 而采用直接测量或其他图表比较剂量; ⑦原始数据记录不完整, 重复文章、综述、单病例报道和评论类研究。

计算机检索Cochrane 图书馆（2014年第1期）、PubMed、外文生物医学期刊文献服务系统（FMJS）、EMBASE、CHKD、CNKI、Wanfang和VIP数据库, 查找有关乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位放疗靶区和OAR剂量对比的临床研究。文献检索时限均为从建库至2014年7月25日。英文检索词包括：breast cancer; breast carcinoma; breast neoplasms; breast radiotherapy; breast radiation; prone and supine; secondary cancer。中文检索词包括：乳腺癌、乳癌、乳腺放疗、仰卧位、俯卧位。为尽量减少漏查文献, 对纳入文献的参考文献进行二次检索。若发现文献再次报道, 则纳入最近发表的文献。以FMJS为例, 具体检索策略见图1。

图1

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	图1 FMJS检索策略

由两名研究者按照制定的纳入和排除标准独立筛查文献、提取资料, 并交叉核对, 意见不一致时协商解决。制定数据提取表, 提取资料包括：①一般信息：年份、作者、国别和文献题名; ②研究特征：研究对象信息（性别、年龄等）、病例数、研究设计和结果比较方法（DVH图比较）; ③评价指标：靶区剂量均匀性、靶区剂量覆盖、OAR（患侧肺和心脏）体积剂量和腋窝淋巴结剂量。然后采用Cochrane系统评价员手册中的对随机对照试验偏倚风险的评估工具（5.1.0版）评价纳入研究的方法学质量^[3]。

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均差（standardized mean difference, SMD）及其95%置信区间（confidence interval, CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Q检验, 同时根据P值和 I² 判断异质性的大小。I²≤ 25%为低度异质性, 25%< I²< 50%为中度异质性, I²≥ 50%则为高度异质性。如果P> 0.1, I²< 50%, 可认为多个研究结果间具有同质性, 则采用固定效应模型进行Meta分析; 如果P≤ 0.1, I²≥ 50%, 则选择随机效应模型进行Meta 分析^[4]。当存在明显异质性时, 按照采用不同放疗计划系统行亚组分析, 必要时采用敏感性分析比较排除某一研究后的合并效应量, 并对异质性原因进行分析。绘制漏斗图, 检验倒漏斗图的对称性, 从而识别文献是否存在发表偏倚。以α =0.05 为检验水准。

初检出相关文献505篇, 最终纳入17篇文献, 共542例乳腺癌患者^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]}。文献筛选流程及结果见图2。1篇文献非同一患者自身两种体位剂量比较, 而是与发表的文献数据比较^[22]; 2篇文献为同一研究, 且为实际测量OAR内剂量而非采用DVH图比较^{[23, 24]}; 故都未入选本Meta分析。

图2

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	图2 文献筛选流程及结果

纳入17篇文献所用语言均为英文, 文献发表时间2003-2014年, 除1个研究所在地区为台湾, 其余研究的实施地均为欧洲和美洲国家。纳入研究的基本特征详见表1, 方法学质量评价结果见表2。

表1

表1

表1 纳入研究的基本特征 研究项目 病例数 乳腺体积 研究设计 靶区剂量 评价指标 左侧 右侧 Kurtman 2003[5] 4 1 2例< 700 mL, 3例≥ 700 mL 自身对照 50 Gy/25次 肺和心脏的Dmean Griem 2003[6] 8 7 未说明 自身对照 50 Gy/25次 肺V20和心脏V30 Buijsen 2007[7] 7 3 10例≥ 1 000 mL 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、肺Dmean和心脏V30 Alonso 2009[8] 12 8 11例≤ 700 mL, 9例> 700 mL 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、肺V20、心脏V30和ALNⅠ 、Ⅱ 、Ⅲ 区V95% Varga 2009[9] 34 27 未说明 自身对照 50 Gy/25次 靶区剂量均匀性、肺V20、心脏V30 Kirby 2010[10] 30 35 43例≤ 1 000 mL, 22例> 1 000 mL 自身对照 50 Gy/25次 肺和心脏的Dmean Veldeman 2010[11] 10 8 未说明 自身对照 50 Gy/25次 剂量均匀性、肺V20和心脏V20 Gielda 2011[12] 8 2 未说明 自身对照 45 Gy/25次 靶区V95%、肺V20、心脏V30和ALNⅠ 、Ⅱ 、Ⅲ 区V95% Ramella 2012[13] 15 23 28例< 700 mL, 10例≥ 700 mL 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、剂量均匀性、肺V20和心脏V5 Ng 2012[14] 6 9 6例≤ 1 000 mL, 9例> 1 000 mL 自身对照 50 Gy/25次 肺Dmean Sethi 2012[15] 9 3 未说明 自身对照 50 Gy/25次 肺V20和ALNⅢ 区V95% Ferná ndez 013[16] 6 4 10例> 750 mL 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、剂量均匀性、肺V20和心脏V30 Mulliez 2013[17] 12 6 未说明 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、剂量均匀性、肺V20和心脏V35 Chen 2013[18] 21 0 未说明 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、剂量均匀性、肺V20和心脏V35 Krengli 2013[19] 17 24 41例< 500 mL 自身对照 50 Gy/25次 靶区V95%、肺V20和心脏V20 Varga 2014[20] 83 0 未说明 自身对照 50 Gy/25次 靶区剂量均匀性和肺V20 Csenki 2014[21] 100 0 未说明 自身对照 50 Gy/25次 ALNⅠ 、Ⅱ 、Ⅲ 区V95%

表1 纳入研究的基本特征

肺指患侧肺照射剂量, 心脏仅指左侧乳腺癌心脏照射剂量, D_mean指平均剂量, V₅、V₂₀、V₃₀和V₃₅指器官接受大于5 Gy、20 Gy、30 Gy和35 Gy剂量的体积, V_95%指靶区接受95%处方剂量的体积, ALNⅠ 、Ⅱ 、Ⅲ 指腋窝淋巴结Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅲ 区。

表2

表2

表2 纳入研究的方法学质量评价 纳入研究 随机方法 分配隐藏 盲法 结果数据的完整性 选择性报告研究结果 其他偏倚 来源 患者和医生 结局测量者 Kurtman 2003[5] 不清楚 不清楚 否 不清楚 完整 不清楚 不清楚 Griem 2003[6] 不清楚 不清楚 否 不清楚 完整 不清楚 不清楚 Buijsen 2007[7] 不清楚 不清楚 否 不清楚 完整 不清楚 不清楚 Alonso 2009[8] 不清楚 不清楚 否 不清楚 完整 不清楚 不清楚 Varga 2009[9] 不清楚 不清楚 是 不清楚 完整 不清楚 不清楚

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.1 患侧肺受照剂量

16个研究比较了两种体位间患侧肺受照剂量的差异^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]}。其中有4个研究比较指标采用D_mean, 12个研究采用V₂₀。随机效应模型Meta分析结果显示, 保乳术后患者俯卧位组切线野放疗肺受照剂量低于仰卧位组[SMD=-4.36, 95%CI（-5.41,

-3.31）, P< 0.000 01]。各研究间存在统计学异质性（P< 0.001）, 按采用不同放疗计划系统行亚组分析, 其结果也均显示俯卧位组放疗肺受量低于仰卧位组, 见图3。剔除1个^[20]效应量SMD最大的研究进行敏感性分析, 得到合并SMD=-2.97, 95%CI（-3.54, -2.40）, P< 0.001, 与剔除前结果基本一致, 说明结果较稳健。

图3

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	图3 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位肺受照剂量的Meta分析

2.3.2 左侧乳腺癌患者心脏受照剂量

13个研究比较了左侧乳腺癌患者两种体位间心脏受照剂量差异^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19]}。其中有6个研究的比较指标采用V₃₀, 其余分别采用D_mean、V₂₀、V₅、V₃₅。固定效应模型Meta分析结果显示, 左侧乳腺癌保乳术后患者采用俯卧位放疗心脏受量低于仰卧位[SMD=-0.24, 95%CI（-0.4, -0.09）, P=0.002], 见图 4。

图4

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	图4 左侧乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位心脏受照剂量的Meta分析

2.3.3 胸壁和乳腺靶区剂量覆盖范围

8个研究比较了患者两种体位间95%处方剂量所包含胸壁和乳腺靶体积的差异^{[7, 8, 12, 13, 16, 17, 18, 19]}。8个研究的比较指标均采用V_95%。固定效应模型分析结果显示, 尚不能认为两种体位间胸壁和乳腺靶区V_95%有差异[SMD=-0.18, 95%CI（-0.39, 0.04）, P=0.11], 见图5。

图5

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	图5 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位胸壁和乳腺靶区剂量覆盖范围的Meta分析

2.3.4 胸壁和乳腺靶区剂量均匀性

7个研究比较了患者两种体位间胸壁和乳腺靶区剂量均匀性的差异^{[9, 11, 13, 16, 17, 18, 20]}。其中有3个研究的比较指标采用V_95%-107%（靶区中处方剂量95%至107%的体积）, 其余4个研究采用剂量均匀性指数（homogeneity index, HI）。固定效应模型Meta分析结果显示, 患者俯卧位计划的靶区剂量均匀性好于仰卧位[SMD=0.42, 95%CI（0.24, 0.60）, P< 0.000 01）], 见图6。

图6

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	图6 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位靶区剂量均匀性的Meta分析

2.3.5 腋窝淋巴结靶区剂量V_95%

4个研究比较了患者两种体位间腋窝淋巴结区V_95%的差异^{[8, 12, 15, 21]}。其中各有3个研究比较了ALNⅠ 区和Ⅱ 区的V_95%, 随机效应模型Meta分析结果显示, 两种体位间ALNⅠ 区[SMD=-7.49, 95%CI（-15.24, 0.26）, P=0.06]（见图7）和ALNⅡ 区[SMD=-5.38, 95%CI（-11.31, 0.56）, P=0.08]（见图8）V_95%的差异均无统计学意义。分别剔除1篇^[21] SMD最大的文献对ALNⅠ 区和Ⅱ 区的研究进行敏感性分析, 得到合并SMD=-1.19[95%CI（-2.83, 0.45）, P=0.15]（ALNⅠ 区）, SMD=-2.24[95%CI（-4.59, 0.10）, P=0.06]（ALNⅡ 区)与剔除前结果基本一致, 说明结果较稳健。有4个研究比较了两种体位间ALNⅢ 区的V_95%, 固定效应模型Meta分析结果显示, 俯卧位组ALNⅢ 区的V_95%明显低于仰卧位组[SMD= -1.14, 95%CI（-1.61, -0.67）, P< 0.000 01], 见图9。

图7

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	图7 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位ALNⅠ 区剂量覆盖范围的Meta分析

图8

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	图8 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位ALNⅡ 区剂量覆盖范围的Meta分析

图9

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	图9 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位ALNⅢ 区剂量覆盖范围的Meta分析

图10

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	图10 乳腺癌保乳术后俯卧位vs.仰卧位Meta分析漏斗图

分别对各组纳入的研究绘制倒漏斗图发现, 纳入的文献完整地出现在各自图上, 并且以合并效应量SMD值为中心散开分布, 基本对称, 呈倒漏斗形, 见图10, 提示无明显发表偏倚。