患者, 男性, 70岁, 因“ 肺癌术后4个月, 头痛呕吐1周” 于2014-10-06入院。患者2014年5月因咳嗽、痰中带血就诊于外院, 2014-05-16胸部+上腹部增强CT提示：右肺下叶肿物, 大小约21 mm× 5 mm, 纵隔淋巴结未见肿大; 头颅MRI提示：双侧额顶叶白质多发缺血灶, 副鼻窦炎; 支气管镜提示：右下叶基底段见出血, 盲检未发现癌细胞。2014-05-28 电视胸腔镜手术切除右下肺叶+纵隔淋巴结清扫术, 病理提示：中至低分化腺癌, 癌组织未侵犯脏层胸膜, 可见脉管内癌栓, 未见神经束侵犯, 支气管残端未见癌, R2（0/3）、R4（0/1）、7（0/2）、11（0/6）、12（0/1）、13（0/1）; CK7（+）, TTF-1（+）, CK5/6（-）, P63部分细胞弱阳性; 术后诊断为右下肺中低分化腺癌 （pT1bN0M0, Ⅰ a期）; 分子病理：EGFR（测序法）阴性, ALK（FISH）阴性, c-MET（FISH）未见扩增; ROS1（FISH）阴性, K-ras阴性, P-TEN（FISH）无缺失。2014-10-02 出现头痛、呕吐, 2014-10-08收入我院。既往史：高血压病史20余年（3级, 极高危）; 无吸烟史和粉尘接触史; 无肿瘤家族史。体格检查: T: 36.5℃, P:92 次/分, R: 20 次/分, BP: 142/90 mmHg, PS=1, 全身浅表淋巴结未触及, 头面部无水肿, Horner 征阴性, 上腔静脉综合征阴性, Pancoast 征阴性, 胸廓无畸形, 双肺呼吸音清, 未闻及干湿罗音, 脊柱四肢无异常, 关节无肿痛, 无杵状指。神经系统检查无异常。辅助检查：2014-10-08胸片：右肺术后改变, 右侧胸膜增厚、少量胸腔积液; 2014-10-08 头颅MRI：右枕叶可见类圆形异常信号灶, 约20 mm× 18 mm, 病变周围有脑水肿。见图1。

图1

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	图1 2014-10-08头颅MRI图像

郑明英（肿瘤内科医师）：汇报病史（略）, 提出讨论要点：（1）评价既往诊治方案; （2）下一步治疗方案, 制定最佳治疗策略。

涂海燕（肿瘤内科副主任医师）：右下肺中低分化腺癌（pT1bN0M0, Ⅰ a期）术后4个月出现有症状脑转移, 复发速度很快, 是否术前已有未发现的脑转移?请影像科和胸外科结合患者的资料进行评价。

杨学宁（肿瘤外科主任医师）：患者行电视胸腔镜术右下肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术, 从手术记录来看, 手术过程标准, 未见到明确疏漏; 从病理结果来看, 脉管内可见瘤栓是术后复发或转移的高危因素。根据2009年肿瘤分期数据看, pⅠ a期的5年生存率为73%^[1], 但仍有接近30%的患者没有达到5年生存; 而根据ACOSOG Z0030结果, 肺癌术后复发或转移以远处转移为主^[2]。

刘春玲（放射科主治医师）：患者2014-05-16在外院行头颅MRI检查, 从影像学来看未见明确的转移病灶, 而在2014-10-08头颅MRI中可以看到右侧枕叶新出现病灶, 在T1相呈高信号, 可能有出血情况, 周围伴有水肿, 结合患者既往肺癌病史, 考虑为脑转移。见图2。

图2

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	图2 手术前后头颅MRI图像比较

涂海燕：患者目前诊断为右下肺中低分化腺癌[rT0N0M1b（脑）, Ⅳ 期], 伴随头痛、恶心、呕吐, 下一步的最佳治疗方案是怎样的?

周东（神经外科主任医师）：一般来说, 对于后颅窝的肿瘤病灶, 如果体积大、水肿明显、有明显颅内高压的症状或明显影响神经功能的患者, 建议手术; 对于多个病灶, 或者病灶小, 无明显颅高压症状, 或不影响神经功能的情况, 可考虑其他手段。针对这个患者, 患者右枕叶病灶直径有2 cm, 同时伴有头痛、恶心呕吐等颅高压症状, 具有手术指征。

李伟雄（放疗科主任医师）：对于有症状的、有出血的、病灶大且影响神经功能的患者, 以手术为首选, 手术后行全脑放疗; 对于病灶小（< 3 cm)、无明显水肿、数目≤ 3个的患者建议行伽马刀等立体定向治疗手段, 术后可加或不加全脑放疗; 而对于病灶≤ 3个、但有1个病灶> 3 cm, 无明显水肿的患者, 可先行全脑放疗, 之后再局部调强治疗。

谢松喜（放疗科副主任医师）：患者目前颅内病灶为孤立性病灶, 颅外控制良好, PS=1分, 对于这样的患者需积极处理, 建议手术+全脑放疗或立体定向放射外科+/-全脑放疗; 目前证据表明手术和立体定向外科疗效类似, 但手术治疗后需加全脑放疗, 这是Ⅰ 类证据。

潘燚（放疗科副主任医师）：结合患者影像学资料, 颅内病灶位于右枕叶, 位置表浅且伴有出血, 周围水肿明显伴颅高压症状, 这种情况下行立体定向治疗可能会加剧脑水肿; 因此对于这个患者, 快速有效治疗并缓解症状的手段是手术, 手术后加全脑放疗, 在此基础上可术后复查头颅MRI, 决定是否加做局部放疗。

旁述：NCCN(2015)非小细胞肺癌指引中, 对术后孤立性脑转移, 推荐手术+全脑放疗、立体定向放疗+/-全脑放疗、手术+立体定向放疗。ACCP(2013)肺癌临床指引中, 对于术后孤立性脑转移, 推荐手术或放射外科消融治疗（1C级证据）, 同时推荐术后行全脑放疗（2B级证据）。

涂海燕：根据NCCN和ACCP指南, 针对术后出现孤立性脑转移, 推荐手术+全脑放疗、立体定向放疗+/-全脑放疗, 这三种方法的优劣性我们查阅了相关文献, 请郑医生向大家汇报一下。

郑明英：目前针对手术+全脑放疗与立体定向放疗+全脑放疗治疗脑转移缺乏前瞻性随机对照研究, 以回顾性研究为主, 大部分结果显示两者在总生存率、局部控制率上没用明显的差异^[3]; 而手术+全脑放疗与单纯立体定向放疗比较, 2008年Alexander发表了一项前瞻性随机对照研究的结果, 研究入组64例孤立性脑转移患者, 31例患者行伽马刀治疗, 33例患者行手术+全脑放疗, 在总生存率及局部控制率上没有显著差异^[4]; 单纯立体定向放疗与立体定向放疗+全脑放疗对比有多项随机对照研究表明两者在总生存率上没有差异, 加做全脑放疗原局部控制率更好, 但是全脑放疗可能会加重神经认知功能损害^[5]。目前来讲, 脑转移手术后标准治疗为全脑放疗, 但由于有潜在认知功能下降的风险, 越来越多的研究证实术后立体定向放疗也可取得很好的疗效。2014年Muacevic等发表的一项Ⅱ 期临床研究, 研究入组49例患者, 脑转移手术后接受立体定向放疗, 结果显示术后立体定向放射治疗有较高的局部控制率^[6]。

涂海燕：从上述研究结果看, 术后脑转移, 尤其是孤立性脑转移能否尽可能延缓全脑放疗, 期待进一步大型随机对照研究的证据。本患者2014-10-13 在我院行右枕开颅肿瘤切除术, 2014-11-06至2014-11-20行全脑放疗（30 Gy/10 F）, 对于术后出现孤立性转移已行局部处理的晚期肺癌患者是否应该进行全身治疗?

图3

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	图3 2014-10-24 PET-CT图像

图4

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	图4 2014-11-28胸部CT图像

图5

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	图5 抗感染治疗前后CT图像

杨学宁：针对这个患者来说, 无瘤生存间期仅4个月, 术前是否存在微转移灶不确定; 术后出现的孤立性脑转移灶可以当作同期转移, 全身治疗可考虑积极给予。

杨衿记（肿瘤学主任医师）：患者颅内病灶已行局部处理, 颅外无明确病灶, 全身治疗不能给患者带来益处; 此外患者无基因突变, 全身化疗过早介入会减少后期治疗的手段。

谢松喜：患者术后4个月即出现脑转移, 可类比于同期发生的孤立性脑转移, 根据非小细胞肺癌孤立性转移共识, 建议可加上全身化疗。

吴一龙（肿瘤学教授）：这个病例提出一个比较严肃的问题, 化疗能不能预防疾病、能不能治疗看不见的微小转移?但目前证据表明, 化疗不能预防疾病, 不能治疗微小转移。最典型的例子是术后Ⅰ b期的辅助化疗的有效率。目前患者颅外无明显病灶, 不建议全身化疗。

旁述：非小细胞肺癌孤立性转移处理共识。共识四：孤立性脑转移的处理：同期发生的有症状孤立性脑转移, 如PS状态良好, 建议的治疗模式为：手术切除孤立的脑转移病变+全脑放疗→ 全身化疗→ 手术切除原发性肺癌。同期发生的无症状孤立性脑转移, 如PS状态良好, 建议的治疗模式为：全身化疗3~4周期→ 手术切除孤立的脑转移病变+全脑放疗或脑转移病变的适形放疗→ 手术切除的原发性肺癌（共识级别：2A级）^[7]。

郑明英：患者在2014-10-24复查PET-CT示右肺动脉栓塞, 见图3; 放疗过程中出现频繁的恶心、呕吐, 伴咳嗽、咳痰, 查体：右下肺呼吸音减低, 11月28日复查胸部CT示：右侧胸腔积液较前增多, 左下肺出现斑片影; 胸腔积液找到腺癌细胞, 见图4。2014-11-28至2014-12-04 予抗感染治疗：头孢哌酮/舒巴坦 2.25g q8h, 2014-12-04复查胸部CT示左下肺斑片影无明显改变, 见图5; 请放射科医生重新评估胸部CT发现左肺动脉栓塞, 左下肺斑片影考虑肺栓塞造成。2014-12-12予患者GC方案化疗。

涂海燕：本患者有两处值得临床医生关注：（1）患者术后2个月CT复查即发现右侧少量胸腔积液, 术后5个月PET-CT发现右侧胸腔积液略增多, 右侧肺动脉分支栓塞。右侧胸腔积液的原因可考虑为术后改变, 肺栓塞导致右侧胸膜浆液性渗出和肺癌胸膜转移。该病例术后仅5个月, 经过诊断性穿刺确诊为肿瘤转移, 提醒临床医生在术后胸腔积液吸收不佳时应当积极确诊胸水的性质。（2）患者虽然有咳嗽咯痰的症状, 但对于恶性肿瘤合并肺栓塞, 无论是否有抗凝治疗, 新出现以胸膜为基底的实变影, 除了肺部感染外应考虑到新出现的肺动脉栓塞导致的肺梗死。

吴一龙：这个病例存在很多不确定性, 术后出现脑转移后予全身化疗从理论上没有原则性错误, 但随着我们对这个病例认识得越来越深刻的时候, 需要考虑什么时机化疗会给患者带来最大的获益。我们清楚地知道, 化疗有效率在20%~30%, 剩下的70%以上的患者并不是单纯地没有获益, 甚至是有害的。因此对于全身化疗的时机选择要非常慎重。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中, 两组总体人群的总生存率和无病生存率都无显著性差异, 吉非替尼组的整个生存曲线轨迹都在安慰剂组的下方。这个结果完全不可接受, 药物用上去后不仅没有获益, 反而有害。回顾这个病例, 这个患者的诊疗过程非常规范, 但是这个患者在术后4个月出现了脑转移, 那么在临床中如何早期分辨出术后可能早期复发或转移的患者, 目前并没有方法或模型可预测, 仅有的是单因素或多因素分析的数据。下一步我们该如何改进, 如何预测术后患者早期复发或转移的可能性, 这是我们需要思考的问题。