药物性肝损伤(drug induced liver injury, DILI) 是指药物或其代谢产物引起的肝功能异常或肝脏对药物及代谢产物的超敏反应所致的疾病, DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者; 可发生于超量用药时, 也可发生在正常用药量的情况下。随着制药业的迅速发展, 我们日常生活中接触的药物及保健品已超过3万种, 加上食品添加剂和环境污染物, 总量已达到6万多种, 人类正暴露在危机四伏的药物危险之中, DILI已经成为美国急性肝功能衰竭死亡的首位原因^[1], 对各国医疗保健系统均构成巨大的经济负担, 已受到国际社会的广泛关注并成为肝病研究领域的新热点。

对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)是成人和儿童最常用的解热镇痛药, 按推荐剂量使用通常是安全的, 但过量使用则是成人和儿童发生急性肝功能衰竭的常见原因, 在APAP诱发DILI 诊断方面, 常用的生化指标主要是丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和总胆红素, 但这些指标都只能反映已经发生的肝损伤, 在DILI的早期阶段只有40%的患者出现上述指标异常, 在预测和早期诊断方面存在局限性。近年来, 越来越多的研究显示, 成人细胞外特定的循环微小RNA (microRNA, miRNA)水平的升高是预测和诊断DILI的潜在生物学标志物^{[2, 3]}, 儿童的相关数据报道较少。

近期Yang等的这项研究, 旨在通过观察过量应用APAP导致DILI的患儿细胞外特异miRNA水平的变化, 探求儿童DILI的潜在生物学标志物。该研究共纳入三组患儿:对照组, 10例, 纳入标准是14天内未使用过APAP的儿童; APAP治疗组, 10例患儿, 接受常规剂量APAP治疗; APAP过量治疗组, 共8例患儿, 为需要APAP过量治疗的患儿。记录患儿的临床信息包括性别、体重和给药剂量, 前两组仅收集血清标本, APAP过量治疗组收集血清和尿液标本, 检测ALT和APAP蛋白加合物水平, 分析血清和尿液的miRNA表达谱, 通过定量PCR进行验证。结果显示, APAP治疗组和APAP过量治疗组的血清ALT水平和APAP蛋白加合物均高于对照组, APAP过量治疗组的ALT中位数值和APAP蛋白加合物水平较其他两组明显增高(P< 0.05); APAP过量治疗组血清miR-122[96.5(0~422.9), P< 0.01]和miR-375[927.3 (349.3~8349.7), P< 0.05]水平明显增高, 差异有统计学意义, 重要的是血清miR-122(相关系数=0.94, P< 0.01) 和miR-375(相关系数=0.70, P=0.05)水平增高与APAP蛋白加合物水平高度相关; 尿液检测显示APAP过量治疗组miR-940和miR-375均明显增高(P< 0.01), 而对照组和常规治疗组差异并无统计学意义, 提示细胞外特定的miRNA水平的升高是诊断儿童APAP过量诱导的DILI的潜在生物学标志物。

这是一项设计科学、对照严谨的研究, 通过观察APAP过量使用导致的DILI患儿血清和尿液中某些特定miRNA水平的变化寻找DILI潜在的生物学标志物, 特别是观察到尿液中miR-940和miR-375在APAP过量诱导的DILI 中明显增高, 而尿液作为一种无创伤即可获得的检测标本, 可以减少患儿痛苦, 节省医疗成本, 为儿童DILI的预测和诊断带来了突破性的新的着眼点, 揭示了细胞外特定的miRNA水平变化与DILI发生发展的相关性, 为早期诊断DILI带来了新的曙光。

本研究也存在一定的局限性, 因为尿液中miRNA含量较低, 提取困难, 而且并不是所有的miRNA均通过尿液排泄, 同时不容忽视的是样本量偏少, 还需要进一步扩大样本量进行验证。

评论文献:Yang X, Salminen WF, Shi Q, et al. Potential of extracellular microRNAs as biomarkers of acetaminophen toxicity in children[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2015, 284(2):180-187.