流行病学调查、基础研究和临床试验均证实, 降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)可有效减少动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的主要心血管事件。因此, 各大指南一致推荐他汀类降脂药为降低LDL-C治疗以减少心血管发病率和死亡率的基石, LDL-C的目标值是1.8 mmol/L或降脂幅度> 50%。2013年ACC/AHA血脂治疗指南把他汀类降脂药分为高强度(降低LDL-C幅度> 50%)、中强度(降低LDL-C幅度30%~50%)和低强度(降低LDL-C幅度< 30%)他汀类降脂药, 甚至把他汀类降脂药作为唯一的使用药物^[1]。但2014年AHA会议上公布的IMPROVE-IT研究^[2], 将急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者随机分为两组:辛伐他汀单药治疗组(n=9 077)和辛伐他汀加依折麦布(胆固醇吸收抑制剂)联合治疗组(n=9 067), 该试验获得了阳性结果[联合治疗组LDL-C降至53.7 mg/dL(1.4 mmol/L), 对照组降至69.5 mg/dL(1.8 mmol/L), 主要终点事件下降7%, P=0.016]。IMPROVE-IT研究意义重大, 给了我们诸多的启示, 有可能要改写未来的血脂治疗指南。

1908年俄罗斯圣彼得堡皇家军事医学科学院学者Ignatowski给兔喂养富含脂肪的牛奶、鸡蛋, 造成了主动脉的动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)。随后1913年该学院学者Anitschkow和其学生Chalatow首次证实给兔喂养富含胆固醇的食物, 可在短时间内产生AS, 发表了有关高胆固醇血症在动脉粥样硬化中所起作用的经典论文。但直到1984年动脉粥样硬化胆固醇学说才普遍被接受。1994年的4S试验第一次在人类证实:积极降低胆固醇, 能使冠心病患者获得巨大益处、5大里程碑意义的他汀试验(4S、LIPID、CARE、WOSCOPS和AFCAPS /TexCAPS)一致证实:他汀类降脂药治疗后血浆总胆固醇(total cholesterol, TC)和LDL-C显著降低; 冠心病死亡率和致残率显著下降; 安全性良好, 未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。随后众多的他汀类药物试验拓宽了其应用范围, 均显示出其治疗益处、胆固醇治疗试验(cholesterol treatment trial, CTT)协助组的研究显示:他汀类降脂药治疗每降低LDL-C 1 mmol/L可使心血管病相对风险下降20%^[5]。但其作用是来自他汀类降脂药的独特作用还是来自LDL-C的降低, 仍争论不休, 直到IMPROVE-IT研究的公布^[2], 才进一步确立了动脉粥样硬化的胆固醇学说。

他汀类药物除了降低LDL-C外, 还有降脂外的多效性作用^[6], 如改善内皮功能、增加NO浓度、降低炎症指标、抗血小板作用等。由于动脉粥样硬化是炎症性疾病, 因此认为他汀类药物的抗炎作用也起着重要的影响。但是有关脂蛋白相关磷脂酶A₂(lipoprotein-associated phospholipase A₂, Lp-PLA₂)抑制剂(Darapladib)的两个临床试验却得出了阴性结果。STABILITY研究^[7]针对稳定型冠心病患者, 入选15 828例患者, 随机分为两组:试验组(Darapladib)和安慰剂组, 随访3.7年。结果显示:主要终点事件(心血管事件死亡、心肌梗死或卒中)两组无显著性差异。SOLID-TIMI 52试验^[8]入选了13 026例ACS患者, 随机分为两组:试验组(Darapladib)和安慰剂组, 随访2.5年。结果显示:主要终点事件(冠心病死亡、心肌梗死或急诊血运重建)两组无显著性差异[试验组16.3% vs. 安慰剂组15.6%, 风险比1.0(95%可信区间 0.91~1.09)]。这两个大型临床试验说明:动脉粥样硬化的胆固醇学说是主要的, 炎症学说是次要的, 他汀类药物的作用主要来自降低LDL-C, 而非他汀类降脂药的多效性。

2014年的一篇对8项随机对照研究进行Meta分析的结果显示^[9]:不同的LDL-C达标水平, < 50 mg/dL、50~< 75 mg/dL、75~< 100 mg/dL、100~< 125 mg/dL、125~< 150 mg/dL、150~< 175 mg/dL和≥ 175 mg/dL, 其主要心血管事件的风险比分别为0.44、0.51、0.56、0.58、0.64、0.71和1.0。结论为, 在高剂量他汀类降脂药治疗的患者中, > 40%患者不能达到< 70 mg/dL的目标值; 非常低LDL-C水平的患者主要心血管事件比中等低LDL-C水平的患者更低。有研究显示^[10], PCSK9基因突变的患者平均LDL-C水平下降28%、冠心病风险下降88%、他汀类降脂药加PCSK9抑制剂的临床试验(OSLER研究^[11]和ODYSSEY LONG TERM研究^[12])结果也显示:他汀类降脂药加PCSK9抑制剂(Evolocumab或Alirocumab)治疗48周和24周可以使LDL-C水平进一步下降58.4%和61.0%; 终点事件也下降53%和48%。他汀类降脂药联合PCSK9抑制剂降脂治疗可使LDL-C大幅度降低, 并且在1年时就可使患者获益。因此, 2015年7月24日美国FDA批准了Alirocumab上市, 用于治疗某些高胆固醇血症患者。

目前的证据显示LDL-C水平< 50 mg/dL患者仍然能够获益。现在还不知道LDL-C水平低于多少会产生危害。然而要达到此目标, 他汀类降脂药治疗面临众多的挑战:部分患者已接受最大耐受量他汀类降脂药治疗但LDL-C仍未达标(如家族性高胆固醇血症)或仍存在残余心血管疾病风险; 他汀类降脂药的副作用(如肝损害、肌痛、横纹肌溶解等)使得部分患者难以耐受或难以足量服用他汀类降脂药治疗; 增加新发糖尿病的风险等, 因此, 联合治疗是调脂治疗的方向。然而ACCORD研究^[13]显示:高危心血管病风险的2型糖尿病患者, 非诺贝特联合辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗比较, 平均随访4.7年, 主要终点事件无显著性差异。两项烟酸联合他汀类降脂药治疗的研究(AIM-HIGH试验^[14]和HPS2-THRIVE试验^[15])也得出阴性结果, 不能降低残余风险。但是, 他汀类降脂药联合依折麦布或PCSK9抑制剂则取得了阳性结果。有学者^[16]提出:低强度他汀类降脂药加依折麦布成为中强度治疗、中强度他汀类降脂药加依折麦布成为高强度治疗、高强度他汀类降脂药加依折麦布为极高强度治疗、他汀类降脂药联合PCSK9抑制剂可进一步降低LDL-C, 同时减少高强度他汀类降脂药的不良反应。联合治疗组和单纯标准降脂组总不良事件发生率、严重不良事件发生率和因不良事件导致药物治疗终止率相似。但其长期有效性、安全性、临床预后结论仍有待更大规模、更长随访时间的研究来证实。

动脉粥样硬化的胆固醇学说历久弥新, 他汀类降脂药是治疗ASCVD的基石, 是“ LDL-C越低越好” 而不是“ 他汀类降脂药剂量越高越好” , “ 高强度降胆固醇治疗策略” 将取代“ 高剂量他汀类降脂药治疗策略” ^[16], 未来将是以他汀类降脂药为基础的联合调脂治疗时代!