Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. The IMPROVE-IT investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2015, 372(25): 2387-2397.

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低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein, LDL-C)是动脉粥样硬化最重要的致病因素。他汀类药物治疗降低LDL-C水平可以显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的风险, 因而成为目前ASCVD一级和二级预防的核心。与中等剂量他汀类药物治疗相比, 强化他汀类药物治疗方案能够进一步降低患者的LDL-C水平及非致死性心血管事件发生率。然而, 高剂量他汀类药物治疗后仍存在残余心血管事件风险, 且其安全性不容忽视, 一些患者不能耐受他汀类药物。因此, 需要开发非他汀类调脂药物。

依折麦布选择性抑制位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白— — 尼曼-匹克C1样蛋白1(Niemann-Pick C1-Like 1, NPC1L1)的活性, 从而减少肠道内胆固醇的吸收。在他汀类药物治疗基础上, 加用依折麦布进一步降低血浆LDL-C水平23%~24%。影响NPC1L1活性的基因多态性使LDL-C水平降低, 且心血管事件风险下降。在他汀类药物治疗基础上, 加用依折麦布降低LDL-C水平, 能否带来临床获益还未知。

在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)且LDL-C水平在当前指南推荐范围的患者, 比较依折麦布联合辛伐他汀治疗与辛伐他汀单药治疗的疗效。

• 研究条件:IMPROVE-IT研究(The Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)即“ 进一步降低终点:益适纯有效性国际研究” 。39个国家的1 147个中心参与。

• 研究方法:多中心、随机配对、双盲、安慰剂对照前瞻性临床研究。

• 研究时间:2005年10月26日至2010年7月8日。

• 研究对象:因ACS(包括急性ST段抬高型心肌梗死, 非ST段抬高型心肌梗死, 高危不稳定性心绞痛)住院10天以内的患者, 年龄大于50岁, 未服用降脂药物的患者要求LDL-C在50~125 mg/dL(1.3~3.2 mmol/L), 已长期服用降脂药物的患者要求LDL-C在50~100 mg/dL(1.3~2.6 mmol/L)。主要排除标准为拟行冠状动脉旁路移植术的患者、肌酐清除率小于30 mL/min。活动性肝病、降LDL-C强度需要辛伐他汀> 40 mg的患者。

• 干预措施:所有患者均按ACS接受标准的药物治疗及介入治疗, 并按1∶ 1比例配对, 随机双盲分为两组:联合组(辛伐他汀40 mg+依折麦布10 mg, 每天1次), 单药组(辛伐他汀40 mg+安慰剂, 每天1次)。随访包括第30天及入组后每4个月1次, 第1、4、8、12个月及此后每年采血检查、随访2.5~7年。

• 评价指标:主要终点指标为由心血管事件死亡。重大冠脉事件(非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建)。非致死性卒中所组成的复合终点、次要终点指标有三个:一是由全因死亡、重大冠脉事件、非致死性卒中组成的复合终点; 二是由冠心病死亡、非致死性心肌梗死、紧急冠脉血运重建组成的复合终点; 三是由心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛住院。所有冠脉血运重建组成的复合终点。预设的安全性参数为肝酶水平、肌酐水平、肌酸激酶水平、肌病或横纹肌溶解。胆囊相关的不良事件、癌症。

对于ACS患者且LDL-C水平在当前指南推荐范围者, 依折麦布联合他汀类药物治疗能够进一步降低心血管事件风险, 其降低幅度与他汀类药物类相似。本研究中, 即使基础LDL-C水平已经达标(< 1.8 mmol/L)患者, LDL-C进一步较降至1.4 mmol/L仍可更多获益。同时, 不良事件及毒副作用并不增加。

LDL-C升高是ASCVD最重要的致病因素, 因此认为, 不管用何种治疗方法, 只要能够把LDL-C控制在较低的水平, 就能够相应地降低心血管事件发生率。这就是所谓的“ 胆固醇假说” , 认为“ 降脂是硬道理” 、大量的流行病学研究。动物实验研究以及各种降脂治疗(包括他汀类药物类及非他汀类药物)的临床试验研究, 为胆固醇假说提供了充分的证据。CTT协作组荟萃分析了14项他汀类药物治疗的随机对照临床研究, 纳入超过90 000例患者, 结果显示, LDL-C水平降低1 mmol/L(38.7 mg/dL), 5年发生重大冠脉事件风险降低23%^[1]。

然而, 大量基础及临床研究显示, 他汀类药物本身还有许多复杂的生物学作用, 如抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、增加一氧化氮水平等。这些作用与他汀类药物的降脂效应无关, 被称为他汀类药物的多效性作用(pleiotropic effects)^[2]。一直存在的争论是:他汀类药物治疗的临床获益并非全部源于其降低LDL-C水平的作用, 而是部分由其多效性作用介导。这就是所谓的“ 他汀假说” , 认为他汀类药物治疗降低心血管事件风险的临床获益是他汀类药物独有的效应, 非他汀类降脂药物并不具备。也就是说, 降脂并非硬道理, 他汀类药物治疗才是降低ASCVD事件风险的核心原则。近年来多项临床试验显示, 在他汀类药物治疗基础上, 加用非他汀类降脂药物(包括贝特类、烟酸、消胆胺、依折麦布等), 并未带来临床获益^[3]。这些研究的阴性结果, 进一步支持了“ 他汀假说” 。因此, 各国指南都把他汀类药物治疗作为ASCVD二级预防及高危患者一级预防的首选方案。

IMPROVE-IT研究是一项具有里程碑意义的血脂干预临床试验。该研究纳入39个国家1 147个中心的18 144例ACS患者, 入组要求未服用降脂药物的患者LDL-C小于3.2 mmol/L, 已长期服用降脂药物的患者LDL-C小于2.6 mmol/L。因此, 这些患者的基础LDL-C水平都不太高, 平均基线LDL-C水平为2.4 mmol/L, 基本达到当时指南推荐的血脂控制目标值。将其随机分为两组, 分别给予辛伐他汀(40 mg/d)加依折麦布(10 mg/d)或辛伐他汀(40 mg/d)加安慰剂治疗。主要疗效终点为由心血管事件死亡、重大冠脉事件(非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建)、非致死性卒中所组成的复合终点。随访2.5~7年, 中位随访时间6年。结果显示, 在整个随访期间, 辛伐他汀组与辛伐他汀联合依折麦布组患者平均LDL-C水平分别为1.8 mmol/L及1.4 mmol/L(P< 0.001), 主要终点事件发生率分别为34.7%与32.7%(P=0.016)。本研究中, 两组均有中断治疗及未采血检查的患者, 按CTT协作组的方案, 对随访时无血液样本者, 统计时输入基线血脂值。这样, 随访期间两组LDL-C水平的差值为12.8 mg/dL(0.33 mmol/L)。而CTT协作组定义的重大心血管事件(即由冠心病死亡、心肌梗死、卒中、冠脉血运重建组成的复合终点)发生率下降7.2%(P=0.007)。这与CTT协作组荟萃分析的结论(即LDL-C水平降低1 mmol/L, 5年发生重大冠脉事件风险降低23%)基本一致。两组间肝脏不良事件、肌肉不良事件以及癌症(新发、复发、恶化)的发生率均无明显差异。

IMPROVE-IT研究证实了依折麦布联合他汀类药物治疗的有效性及安全性, 为“ 胆固醇假说” 提供了新的临床研究证据, 再次提示, 其他降低LDL-C的药物同样可能带来临床获益。最近开发的PCSK9抑制剂通过减少LDL-C受体降解, 从而加强LDL-C从循环中清除, 其降LDL-C强度可达60%, 超过了目前强化他汀类药物的降脂强度, 其临床试验研究正在进行, 初步结果十分令人振奋^[4]。另外, 值得关注的是, 目前指南推荐ACS的LDL-C目标值为小于1.8 mmol/L或降低50%(所谓的“ 1850目标” )^[5], 本研究提示将LDL-C进一步降低至1.4 mmol/L仍能更多获益, 且不良事件并未增加。本研究中, 在中位随访6年时, 两组中各有42%的患者停用研究药物, 即大约每年有7%的患者停用研究药物, 这与其他一些降脂药物研究中停药率相仿。这也反映在真实的临床工作中, 遵循指南长期坚持降脂药物治疗达标的患者比例仍较少, 需要切实关注这一现象。

近年来多项依折麦布的临床试验研究, 特别是IMPROVE-IT研究的结果, 促使了《选择性胆固醇吸收抑制临床应用中国专家共识(2015)》的发表^[6]。建议依折麦布的临床使用适用人群为:(1)与常规剂量他汀类药物联合用于ACS患者或慢性肾病患者预防ASVCD事件; (2)常规剂量他汀类药物治疗且LDL-C不达标者, 可联合使用依折麦布; (3)不适合或不耐受他汀类药物治疗者, 可用依折麦布单药治疗; (4)甘油三酯明显升高的混合型血脂异常者, 可联合应用非诺贝特与依折麦布; (5)对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者, 如果接受特殊治疗(如血浆置换疗法)仍未达标者, 可联合应用依折麦布与他汀类药物治疗; (6)用于纯合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治疗。

总之, IMPROVE-IT研究再次论证了“ 降脂是硬道理” 。依折麦布联合他汀类药物治疗可能减少大剂量他汀类药物的副作用, 同时临床获益相同或更多, 这无疑是一种很有吸引力的预防ASVCD的降脂策略。