引用本文
马守叶, 王海琳, 王巧丽, 杜盟盟, 魏振宏. 代谢综合征与子宫内膜癌发病风险的Meta分析.循证医学, 2015,15(6): 352-357
MA Shou-ye, WANG Hai-lin, WANG Qiao-li, DU Meng-meng, WEI Zhen-hong. Metabolic Syndrome and Risk of Endometrial Cancer: A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(6): 352-357  
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代谢综合征与子宫内膜癌发病风险的Meta分析
马守叶1, 王海琳2, 王巧丽1, 杜盟盟1, 魏振宏1
1. 兰州大学第一临床医学院,兰州 730000
2. 甘肃省人民医院妇产科,兰州 730000
通讯作者：王海琳，Tel:0931-8281060; E⁃mail:wanghailinyx@163.com

作者简介:马守叶（1989-），女，河南开封人，硕士研究生，主要从事妇科肿瘤方面的研究。

摘要

目的 探讨代谢综合征与子宫内膜癌发病风险的关系。方法 计算机检索中国生物医学文献数据库。中国知网、万方、PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆等数据库,收集2014年10月以前发表的关于子宫内膜癌与代谢综合征关系的符合纳入标准的队列研究及病例对照研究,由两位评价员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并用卡斯尔-渥太华量表评价质量后,用 Stata 12.0软件进行统计分析,采用 Q检验和 I2进行异质性检验。结果 纳入5个研究,参与者428 665人,包括3 112例子宫内膜癌患者。代谢综合征与子宫内膜癌发病风险增加密切相关[相对危险度=1.96,95%可信区间(1.32,2.89), P=0.001];异质性检验提示,研究间存在明显异质性 ( I2=94%, P=0.000),Meta分析采用随机效应模型;Egger’s 检验分析结果提示无发表偏倚( P=0.240);敏感性分析提示剔除2个研究后, 异质性显著下降 ( I2=14.2%, P=0.312)。亚组分析显示,高体重指数/高腰围患子宫内膜癌的相对危险度为1.86( P<0.001),高血糖/糖尿病患子宫内膜癌的相对危险度为1.81 ( P=0.044),高血压患子宫内膜癌的相对危险度为1.81( P=0.024),高甘油三酯患子宫内膜癌的相对危险度为1.17 ( P<0.001),高密度脂蛋白胆固醇低与子宫内膜癌发病风险关系不大( P=0.259)。结论 代谢综合征为子宫内膜癌的危险因素,其中,肥胖/高腰围与子宫内膜癌的关系最为密切。

关键词: 代谢综合征; 子宫内膜癌; Meta分析
中图分类号:R737.33 文献标识码:A 收稿日期: 2014-10-19
Metabolic Syndrome and Risk of Endometrial Cancer: A Meta-Analysis
MA Shou-ye1, WANG Hai-lin2, WANG Qiao-li1, DU Meng-meng1, WEI Zhen-hong1
1. First Affiliated Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China
2. The People’s Hospital of Gansu Province, Lanzhou 730000, China
Abstract

Objective To assess the association between metabolic syndrome and risk of endometrial cancer.Methods We searched references from CBM、CNKI、Wangfang、PubMed、Web of Science and Cochrane Library before October 2014 to select articles on the association between metabolic syndrome and risk of endometrial cancer which met initial criteria. Two evaluators independently reviewed and selected articles based on predetermined selection criteria and assessed articles with Newcastle-Ottawa Quality Scale. Stata 12.0 was used to conduct meta-analysis. Q test and I2 were used to conduct heterogeneity test.Results A total of 5 studies were included in the final analyses, involving 428 665 participants and 3 112 cases of endometrial cancer. Metabolic syndrome was associated with an increased risk of endometrial cancer [RR=1.96, 95%CI(1.32,2.89), P=0.001], with significant heterogeneity among studies ( I2=94%, P=0.000), so results were summarized by random effects meta-analysis,but no indication for publication bias in the Egger’s test ( P=0.240). A sensitivity analysis omitting two studies produced no heterogeneity ( I2=14.2%, P=0.312). The risk estimates for any single factor of the syndrome were 1.86( P<0.001) for higher values of body mass index and/or waist, 1.81( P=0.044) for hyperglycemia, 1.81 ( P=0.024) for higher blood pressure values, and 1.17 ( P<0.001) for high triglyceride levels; there was no significant association with low HDL-cholesterol ( P=0.259).Conclusions Metabolic syndrome is associated with an increased risk of endometrial cancer;among the components of the syndrome, obesity/high waist is more strongly associated with endometrial cancer.

Key words: metabolic syndrome; endometrial cancer; meta-analysis

子宫内膜癌是常见的妇科三大肿瘤之一。欧美地区子宫内膜癌的发病率最高, 亚洲地区的发病率较低, 但近年来有上升趋势[1]。流行病学研究已经报道子宫内膜癌发病风险与代谢综合征中单个因素有关, 包括肥胖、2型糖尿病和高血压[2, 3]。代谢综合征与子宫内膜癌发病的关联性尚不清楚。最近的一项Meta分析收集了2007年以来发表的5项研究, 研究结果显示代谢综合征患者患子宫内膜癌的风险增加40%, 异质性检验I2=46.3%[4]。本研究收集作为子宫内膜癌危险因素之一的代谢综合征的队列研究和病例对照研究进行全面的系统评价和Meta分析, 评估代谢综合征对子宫内膜癌风险的影响, 特别注重综合征中每个单因素与代谢综合征的比较, 比较其与子宫内膜癌的关联程度, 为深入探讨子宫内膜癌的病因。积极开展一级预防措施提供理论依据。

1 对象与方法
1.1 检索策略

计算机检索中国生物医学文献、中国知网和万方等中文数据库, 以及PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆等外文数据库, 收集2014年10月以前发表的关于子宫内膜癌与代谢综合征关系的文献, 手工检索已获的参考文献。检索策略为主题词和自由词结合的原则。中文关键词包括“ 代谢综合征” 、“ 胰岛素抵抗综合征” 、“ X综合征” 、“ 子宫内膜癌” 、“ 子宫体癌” ; 英文关键词包括“ metabolic syndrome” 、“ insulin-resistance syndrome” 、“ syndrome X” 、“ endometrial neoplasm” 、“ endometrial cancer” 、“ endometrial carcinoma” 、“ corpus uteri cancer” 。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:①研究类型为队列研究, 病例对照研究; ② 研究内容涉及代谢综合征与子宫内膜癌的关系; ③研究的暴露因素中有代谢综合征; ④有完整的病例组和对照组的原始数据; ⑤有相对危险度(relative risk, RR)或比值比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)形式的统计值。

排除文献标准: ①非队列研究, 非病例对照研究; ②重复发表或资料雷同的研究取其中资料最详细者; ③同一样本的重复文献、综述。质量较差及不能获取全文的文献。

1.3 文献筛选与方法学质量评价

由2位评价者检索文献根据纳入与排除标准进行筛选, 对经过筛选的文献按事先设计的表格进行数据提取, 必要时与文章作者联系获得更详细的资料。提取内容包括第一作者、发表年份、研究地区、研究时期、队列大小、RR或OR以及相应的95%CI和调整因素。如意见不一致, 则与第三位研究者共同讨论并解决分歧。文献质量评价依照卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale for quality assessment, NOS)进行, 评价内容包括选择质量、可比性、暴露评价和结局评价, 满分为9分。

1.4 统计分析方法

采用Stata 12.0 软件进行统计, 并绘制森林图。通过 Cochrane Q 检验和I2 对纳入研究进行异质性分析, 异质性检验采用固定效应和随机效应模型进行合并分析, 当 P≤ 0.1或I2≥ 50%时, 认为存在明显异质性, 使用随机效应模型进行合并分析; 反之, 则使用固定效应模型进行合并分析。最后通过Egger’ s检验分析有无发表偏倚, 当P≤ 0.05时, 认为存在发表偏倚。

2 结 果
2.1 检索结果及文献质量

初步检索出相关文献313篇, 根据纳入与排除标准筛查后, 最终纳入5个研究, 包括4个病例对照研究和1个队列研究[5, 6, 7, 8, 9], 参与者428 665 人, 包括 3 112例子宫内膜癌患者, 纳入研究的特征和质量评分详见表1。

表1 纳入研究的基本特征和质量评分
2.2 Meta分析结果

2.2.1 所有研究的合并分析

图1和表2显示了患代谢综合征的女性与未患代谢综合征的女性子宫内膜癌发病风险的RR评估, 所有研究合并RR值显示代谢综合征患者患子宫内膜癌发病风险增加96% (P=0.001), 其中前瞻性队列研究显示代谢综合征患者患子宫内膜癌发病风险增加37%[7], 而其它4项研究合并RR值显示代谢综合征患者患子宫内膜癌发病风险增加118%[5, 6, 8, 9]。异质性检验提示, 研究间存在明显异质性 (I2=94%, P=0.000), 选择采用随机效应模型分析。

2.2.2 敏感性分析

一次剔除一个研究的敏感性分析并合并剩余研究的RR值显示: 2个研究显著影响合并风险评估[6, 9]。剔除这2个研究后, 异质性显著下降 (I2=14.2%, P=0.312), 见表2。

2.2.3 亚组分析

高体重指数/高腰围的RR=1.86(P< 0.001), 高血糖/糖尿病的RR=1.81(P=0.044), 高血压的RR=1.81(P=0.024), 高甘油三酯的RR=1.17(P< 0.001), 在4个研究[5, 6, 7, 8]中低高密度脂蛋白胆固醇意义不大(RR=1.31, P=0.259)。代谢综合征中高体重指数/高腰围、高血糖和高血压风险评估与代谢综合征综合风险评估相当, 且高体重指数/高腰围高于高血糖和高血压风险评估, 但是高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇却明显低于代谢综合征综合风险评估。

2.2.4 发表偏倚 Egger’ s检验分析结果提示无发表偏倚(P=0.240)。

图1 代谢综合征与子宫内膜癌关系的Meta分析森林图

表2 Meta分析结果
3 讨 论

本Meta分析涉及3 112例子宫内膜癌患者, 结果显示代谢综合征和子宫内膜癌成正相关。所有研究合并RR值显示代谢综合征使子宫内膜癌发病风险增加96% (P=0.001), 其中前瞻性队列研究显示代谢综合征使子宫内膜癌发病风险增加37%, 而其它4个研究合并RR值显示代谢综合征使子宫内膜癌发病风险增加118%, 各研究采用的研究方法不同可能导致所得结果存在差异, 但并未影响本Meta分析所得出的结论, 即代谢综合征和子宫内膜癌成正相关。虽然Meta分析中的5个研究都没有显示代谢综合征与子宫内膜癌成负相关, 但是研究异质性较高(I2=94%, P=0.000)。敏感性分析显示, 所得到的异质性可完全由两个病例对照研究解释:一个是中国的研究[6], 942 例子宫内膜癌患者; 另一个是意大利的研究[9], 454例子宫内膜癌患者, 2个研究均发现代谢综合征与子宫内膜癌之间存在明显的相关性。这2个研究的一些因素, 包括研究设计、代谢综合征的定义、可信区间大小可能导致了异质性的产生。

子宫内膜癌患者中代谢综合征的发病率较高, 并发代谢综合征单个或几个组分异常的比例更高; 并且随着体重指数的增长, 子宫内膜癌患者中代谢综合征的发生率增加[10]。本研究用5项研究中可获得的数据评估了代谢综合征的所有单一因素对子宫内膜癌的影响。结果显示, 与其它单一因素(如糖尿病或高血压)相比, 肥胖/高腰围与子宫内膜癌相关性高于其它单一因素。另外一些研究显示糖尿病和高血压与子宫内膜癌的发病风险成正相关[3, 11]。遗传因素(胰岛素抵抗) 和环境因素(不良饮食习惯、缺乏运动、能量摄入过多)可能影响肥胖、2型糖尿病、高血压与子宫内膜癌发病风险的关系[12], 因为肥胖患者的胰岛素水平升高, 且前瞻性研究发现高胰岛素血症和子宫内膜癌密切相关[13]。

目前大量研究已证实肥胖是子宫内膜癌的一个确切病因。最近的一项Meta分析量化了体重指数与子宫内膜癌的发病风险:包括19个研究, 17 084例癌症患者, 结果显示两者成显著正相关(RR=1.59)[14]。本研究结果显示:高体重指数/高腰围人群子宫内膜癌发病风险增加86%, 高于同一研究中代谢综合征综合因素。Friedenreich等[8]的研究也显示了肥胖的重要作用, 增加代谢综合征患者子宫内膜癌发病风险的最大危险因素是腰围分界点(88 cm而不是80 cm), 这表明腰围的增加是子宫内膜癌的重要危险因素。

糖尿病与多种肿瘤的发病风险有关, 包括子宫内膜癌。一项量化糖尿病与子宫内膜癌发病风险关系的Meta分析, 包括16个研究(3个队列研究和13个病例对照研究), 统计结果显示糖尿病与子宫内膜癌发病风险显著相关(RR=2.10), 队列研究结果稍低(RR=1.62)[15]。日本的2项Meta分析也证实了两者之间的关系, 一项Meta分析, 包括1个队列研究和3个病例对照研究, 结果显示:与无糖尿病患者相比, 糖尿病患者子宫内膜癌发病风险显著增加(RR=2.71)[16]; 另一项Meta分析, 包括15个前瞻性队列研究, 结果显示:与无糖尿病相比, 糖尿病与子宫内膜癌发病率增加有关(RR=1.81)[17]。本Meta分析中高血糖或糖尿病患者的子宫内膜癌发病风险比无高血糖症患者高81%。这些研究表明糖尿病可能使子宫内膜癌发病风险大约增加2倍。

探讨高血压和子宫内膜癌之间的关系是从1989年意大利米兰的一项研究开始的[18], 约10%的子宫内膜癌病例与高血压有关。欧洲芬兰的一项研究提示, 高血压与子宫内膜癌关系的RR为1.6[19]。瑞典的一项病例对照研究提示, 高血压只在肥胖女性中增加子宫内膜癌发病风险[2]; 挪威的一项队列研究也证实了这一点, 高血压与子宫内膜癌发病风险关系只在肥胖女性中证实 (RR=3.47)[11]。最近土耳其的一项病例对照研究显示, 高血压与子宫内膜癌显著相关(OR=3.26)[20]。本Meta分析显示, 血压> 130/85 mmHg或临床高血压患者子宫内膜癌发病风险增加81%。

有些研究也验证了血脂水平是子宫内膜癌发病风险的独立危险因素, 但结果不一致。Lindemann等[21]验证了血浆甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇与子宫内膜癌的关系, 比较甘油三酯最高至最低四分位数, 年龄调整RR值为2.34, 进一步调整体重指数RR值下降为1.79; 未发现高密度脂蛋白胆固醇与子宫内膜癌有关。同样, Seth等[22]的一项队列研究发现, 甘油三酯与癌症风险显著相关, 比较甘油三酯最高至最低四分位数RR值为1.57。最近欧洲对癌症与营养的一项前瞻性调查发现血脂与癌症之间无明显关系[23]。在本研究中, 高水平甘油三酯与子宫内膜癌显著相关(风险增加17%), 低水平高密度脂蛋白胆固醇与子宫内膜癌无显著相关。

本Meta分析也有不足之处, 第一, 原始研究本身所具有的其它混杂因素不能控制; 每项研究调整的协变量不同可能导致Meta分析异质性的产生。第二, 每项研究的设计、危险因素和界线点不同, 这可能使结果解释复杂化。另外, 虽然每项研究代谢综合征的定义不完全相同, 但是代谢综合征的定义不是混杂因素, 除去两个离群值可完全降低异质性[6, 9]。第三, 有可能有发表偏倚, 因为研究结果无价值的小型研究及结果报告有偏倚的研究往往不被发表。

总之, 本Meta分析结果支持了代谢综合征增加子宫内膜癌发病风险这一假设、肥胖/高腰围是子宫内膜癌的独立危险因素, 可能被认为是代谢综合征影响子宫内膜癌形成的关键因素。这一结论对于在女性中开展子宫内膜癌的筛查和预防提供了重要的依据。同时在女性人群中提倡健康的饮食习惯, 低脂低盐饮食, 积极监测控制血糖 , 控制体重, 预防并控制代谢综合征, 对于降低子宫内膜癌的发生有重大意义。

The authors have declared that no competing interests exist.

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