引用本文
孙涛涛, 胡志辉, 王淑侠. 18F-FDG PET/CT诊断早期骨髓浸润的临床价值 .循证医学, 2015,15(6): 358-362
SUN Tao-tao, HU Zhi-hui, WANG Shu-xia. Clinical Value of 18F-FDG PET/CT in Diagnosis of Early Bone Marrow Infiltration . Journal of Evidence-based Medicine, 2015,15(6): 358-362  
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18F-FDG PET/CT诊断早期骨髓浸润的临床价值
孙涛涛, 胡志辉, 王淑侠
广东省人民医院核医学科 广东省医学科学院, 广州 510080
通讯作者：王淑侠, Tel：020-83860710; E-mail：wang_shuxia2002@aliyun.com

作者简介:孙涛涛（1983-）,男,湖北潜江人,博士研究生,从事核医学基础及临床研究。

基金:广东省企业技术研发与升级改造专项资金资助项目（2013B021800191）
摘要

目的 探讨骨髓高代谢病变18F-FDG PET/CT的诊断价值。方法 分析2010年7月至2015年6月在广东省人民医院进行18F-FDG PET/CT检查并提示骨髓弥漫性高代谢。其余部位未见恶性肿瘤代谢影像的62例病例,分别对PET、CT、PET/CT 融合图像与病理或随访结果进行对照分析。结果 62例患者的PET/CT影像表现为全身骨骼及骨髓系统放射性药物摄取弥漫性增高,以脊柱、胸骨、髂骨等为著,CT 异常9例,表现为骨质密度斑片状弥漫性增高/减低、病理示良性病变35例,其中骨髓反应性增生15例、骨髓增生大致正常14例、骨髓增生稍活跃6例;恶性病变27例,其中淋巴瘤侵犯骨髓14例、各种白血病11例、MDS 2例、恶性病变组SUVmax为(7.2±2.4),高于良性组的(5.2±1.8),差异有统计学意义( t=3.89, P=0.000)。根据全部病变的SUVmax值绘制受试者工作特征曲线,曲线下的面积为0.757, P=0.001,Youden Index最大时(0.532),SUVmax=6.25。以SUVmax=6.25为阈值,18F-FDG PET/CT检查对62例骨髓高代谢病变良恶性鉴别诊断的敏感度、特异度、准确度分别为70.4%、82.9%、77.4%。结论 PET对骨髓恶性病变的早期诊断具有一定的临床价值,骨髓弥漫性高代谢病变值得进一步活检。

关键词: 18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG); 正电子发射断层显像(PET); X线计算机体层成像仪(CT); 骨髓; 代谢; 淋巴瘤; 白血病
中图分类号:R445 文献标识码:A 收稿日期:2015-09-23
Clinical Value of 18F-FDG PET/CT in Diagnosis of Early Bone Marrow Infiltration
SUN Tao-tao, HU Zhi-hui, WANG Shu-xia
Department of Nuclear Medicine, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guanzhou 510080, China
Abstract

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of18F-FDG PET/CT in bone marrow which appears high metabolism.Methods 6218F-FDG PET/CT image cases were analyzed from July 2010 to June 2015 in our hospital, which bone marrow showed diffuse high metabolism, and the remaining parts of the image presented no malignant metabolic. PET, CT and PET/CT fusion images were compared with the pathology or follow-up results, respectively.Results The PET/CT images of 62 patients showed diffuse increase in FDG uptake of whole-body bone and bone marrow system, in the spine, sternum, ilium as the significant. The CT abnormality was 9 cases, which showed a diffuse increase or decrease of bone density. Pathological examination showed benign lesions was 35 cases and reactive bone marrow hyperplasia was found in 15 cases, bone marrow hyperplasia roughly normal in 14 cases, bone marrow hyperplasia slightly active in 6 cases. Malignant lesion was found in 27 patients, including lymphoma bone marrow involvement in 14 cases, different types of leukemia in 11 cases, MDS in 2 cases. The SUVmax of malignant lesion was (7.2±2.4), which was more than (5.2±1.8) of benign groups ( twas 3.89, Pwas 0.000), and the difference was statistically significant. According to the SUVmax to get ROC curve, the area under the curve was 0.757, P was 0.001. When Youden Index was max (0.532), SUVmax was 6.25. Using 6.25 as the threshold value, for 18F-FDG PET/CT showing high metabolism with bone marrow, in these 62 cases, the sensitivity, specificity and accuracy of PET in differential diagnosis of benign and malignant were 70.4%, 82.9% and 77.4%.Conclusions PET has a considerable clinical value for early diagnosis of bone marrow malignant lesions, and it is worthy of further biopsy of bone marrow in PET diffuse high metabolic lesions.

Key words: Fluorodeoxyglucose F18(18F-FDG); positron emission tomography(PET); computed tomography(CT); bone marrow; metabolism; lymphoma; leukemia

中轴骨骨髓是淋巴瘤、白血病等血液系统恶性病变较易早期浸润的器官, 形态学影像评估早期病变的敏感性较低[1], 18氟-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)正电子发射断层显像/X线计算机体层成像仪(positron emission tomography/ computed tomography, PET/CT)功能代谢影像技术可以反映细胞葡萄糖代谢的变化, 其最大优势是早期检出病灶, 但对定性诊断价值有限[2]。血液系统恶性病变患者行18F-FDG PET/CT检查, 已成为目前临床评估疾病早期浸润的最常用的方法[1, 2]。笔者总结了广东省人民医院62例PET/CT检查提示骨髓弥漫性高代谢, 而全身其余部位未见恶性肿瘤代谢影像的病例, 旨在发现PET/CT诊断血液系统恶性病变早期骨髓浸润的临床价值。

1 材料与方法
1.1 研究对象

筛选2010年7月至2015年6月在我院进行18F-FDG PET/CT检查并提示骨髓弥漫性高代谢, 全身其余部位未见明确恶性肿瘤代谢影像的62例病例, 其中男42例, 女20例, 年龄17~52岁, 平均(40.8± 9)岁。所有患者均疑为肿瘤性疾病而行PET/CT检查, 其中不明原因反复发热23例, 三系减少11例, 白细胞升高查因8例, 乏力、纳差7例, 贫血6例, 脾肿大4例, 消瘦3例。

1.2 18F-FDG PET/CT体部显像

扫描设备为Sensation Biography 16 PET/CT (SIEMENS, Germany)。所有检查者空腹4小时以上, 测空腹血糖, 在正常范围者经静脉注射18F-FDG, 注射剂量:0.16 mCi/kg。注药后检查者安静避光平卧55~65分钟进行检查。检查前排尿, 饮水300~500 mL, 去除全身金属物品。先行CT定位像扫描, 确定扫描范围。CT衰减校正(CT attenuation correction, CTAC)扫描参数为管电压:120 KV, 管电流50 mA, 准直16× 0.75 mm, 扫描范围为鼻咽部至会阴部, 自由呼吸状态下扫描。体部扫描, 3D采集模式, 2分钟/床位; 头部单独采集, 3D采集模式, 5分钟/床位, 1个床位。能窗设为425~650 KeV。采用迭代法重建, 迭代为4, 子集为8。重建层厚2.5 mm, 重建矩阵168× 168, 放大倍数1。PET/CT图像重建完毕后于WIZARD工作站的MSV软件中进行观察处理。行CT增强扫描, 扫描部位为颈部+胸部+腹部, 对比剂为非离子型对比剂(欧乃派克 370 mgI/mL, GE)。

1.3 影像分析

由1位经验丰富的核医学科医师用MSV软件观察PET影像, 1位有CT诊断经验的放射学医师用WIZARD工作站观察CT影像, 然后2位医师共同阅读PET/CT 影像。入组标准:以患者自身肝脾本底最大标准化摄取值(standardized uptake value max, SUVmax)为对照, 脊柱骨骨髓葡萄糖代谢弥漫性增高(SUVmax> SUVmax肝脏, SUVmax> SUVmax脾脏), 包含/不包含肋骨。骨盆以及四肢骨葡萄糖代谢弥漫性增高, 呈现出弥漫性高代谢状态。排除标准:全身其余部位可见明确恶性肿瘤代谢影像, 包括高代谢淋巴结, 脾脏。肝脏弥漫性高代谢。CT异常表现:片状、点状异常密度或异常强化影或骨质密度斑片状弥漫性增高/减低。

1.4 数据分析

使用SPSS 19.0软件包建立数据库并且完成统计学处理分析。计量资料用均数± 标准差的形式表述, 两组差异性检验采用t检验。通过全部病变的SUVmax值绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线并求解SUVmax阈值, 以进行敏感度。特异度、准确度分析。P值小于0.05被认为是有统计学意义。

表1 ROC曲线的坐标（检验结果变量：SUVmax）
表2 敏感度、特异度估计
2 结 果

病理检查结果显示恶性病变主要包括各种淋巴瘤侵犯骨髓、各种白血病(急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)。良性病变包括骨髓反应性增生、骨髓增生大致正常。骨髓增生稍活跃等。影像检查结果显示骨髓受累者表现为全身骨骼及骨髓系统放射性摄取弥漫性增高, 以脊柱、胸骨、髂骨等为著, PET图像类似于核素99Tcm-MDP全身骨显像。CT提示形态学异常者9例, 其中6例表现为骨质密度斑片状弥漫性增高, 3例表现为骨质密度弥漫性减低。62例PET示骨髓弥漫性高代谢病变的患者中包括良性病变组35例(其中骨髓反应性增生15例、骨髓增生大致正常14例、骨髓增生稍活跃6例), 恶性病变组27例(其中淋巴瘤侵犯骨髓14例、各种白血病11例、MDS 2例)。

2.1 两组患者SUVmax比较

恶性病变组(n=27)SUVmax为(7.2± 2.4), 高于良性组(n=35)的(5.2± 1.8), t=3.89, P=0.000, 差异有统计学意义。

2.2 18F-FDG PET/CT诊断的敏感度､特异度和准确度

根据全部病变的SUVmax值绘制ROC曲线(见图1), 曲线下的面积为0.757, P=0.001。 当Youden Index最大时(0.532), SUVmax=6.25(见表1)。 故采用18F-FDG PET/CT检查, 以SUVmax=6.25为阈值来进行疾病诊断, 对62例骨髓高代谢病变良/恶性鉴别诊断的敏感度、特异度、准确度分别为70.4%、82.9%、77.4%(见表2)。

3 讨 论

18F-FDG PET/CT分子功能影像在恶性肿瘤中的应用价值早已体现, 是一种有诊断价值的全身扫描技术。PET/CT一次全身代谢。形态同时成像, 可灵敏全面地发现淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤全身多器官的浸润病灶[3], 尤其是形态学表现不明显的早期骨髓浸润, 相关研究相对较少。

本研究发现62例PET骨髓弥漫性高代谢患者中, 恶性病变达到了27例(43.5%), 以淋巴瘤侵犯骨髓。各种白血病居多, 并且恶性病变组的SUVmax高于良性组。27例恶性病变PET/CT影像表现为全身骨髓弥漫性18F-FDG摄取增高, 病变范围广, 往往两侧对称, 多不伴有骨质密度异常。

图1 SUVmax值ROC曲线

淋巴瘤的发生大多数与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关, 较容易早期发生骨髓浸润, 且形态学影像往往不能发现。在淋巴瘤的分期中, 骨髓的浸润与否十分重要, 分期也完全不一样, 骨髓浸润意味着高分期, 决定着治疗方案及预后。因此, 早期无创发现骨髓浸润尤其重要。

18F-FDG PET/CT在淋巴瘤分期中的应用价值十分宝贵, 既可评估淋巴结本身, 也能评估结外病变如骨髓、脾脏、肝脏, 这在国内外已经有了大量的研究[4, 5, 6]。在美国和澳大利亚, PET/CT在霍奇金氏淋巴瘤分期中的应用已经十分成熟, 甚至有Meta分析表明, 在初次诊断的霍奇金氏淋巴瘤中, PET/CT能取代骨髓活检[4]。文献报导其敏感性高(79%), 特异性强(91%)[5], 本研究中对62例骨髓高代谢病变良/恶性鉴别诊断的敏感度、特异度、准确度分别为70.4%、82.9%、77.4%, 提示本研究中骨髓高代谢病变良恶性鉴别诊断的敏感度、特异度及准确度均很可观、PET/CT检测淋巴瘤骨髓浸润, 与骨髓活检相结合, 其能力可以得到完美表达[6]。

已有数据提示, 30%~50%的非霍奇金氏淋巴瘤患者存在骨髓浸润, 这其中有18%~36%发生在Ⅲ ~Ⅳ 期中, 有40%~90%发生在Ⅰ ~Ⅱ 期中[7, 8]。这是我们研究的基础。PET/CT在探测非霍奇金氏淋巴瘤骨髓浸润的价值, 指导首次骨髓活检阴性的患者再次活检并明确活检部位, PET/CT全身影像可以提供帮助[5]。然而也有文献报导, 其评价淋巴瘤骨髓浸润的能力一直有争议[6]。这可能因为FDG的摄取程度与病理类型以及恶性细胞的增殖率相关, 不同病理类型的淋巴瘤18F-FDG PET/CT骨髓浸润表现不一, 一些低级别非霍奇金淋巴瘤患者FDG的摄取程度相对较低, 甚至无摄取[9]。本研究骨髓高代谢患者中, 有14例淋巴瘤骨髓浸润, 且同时CT形态学表现为阴性, 正说明PET早期发现病变的价值所在, 若结合进一步的病理分型, 仍需加深研究。

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻, 而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨骼和其他造血组织中白血病细胞大量增生繁殖积聚, 而正常造血受抑制。白血病的确诊主要靠骨髓象、细胞化学、免疫等实验室检查, 18F-FDG PET/CT可从功能代谢水平评价白血病细胞增殖浸润其他器官。PET/CT能在保持PET的高度生物学优势的同时, 通过多层CT的高清晰度, 显示病变的精细结构特征, 提高病变的检测能力和准确性。而目前关于PET/CT在白血病多器官浸润中的应用仅见国外少数文献病例报道[10]。目前, PET/CT在白血病多器官浸润中的相关研究还较少。

白血病细胞可以浸润全身骨髓系统, 尤其在脊柱、胸骨、髂骨等骨髓腔较大的部位更为显著, PET表现为全身骨髓系统比较均匀一致的放射性摄取增高, 影像类似于99Tcm-MDP全身骨显像, 急性白血病比慢性白血病更易出现此种表现, 国外有学者报道9例急性白血病病例有8例出现骨髓系统放射性摄取增高[11]。由于骨髓腔一般较窄, 白血病细胞与正常骨髓组织密度对比又较小且一般不会形成肿瘤实体, 故CT图像一般难以发现。

本研究的特色之处在于能在形态改变之前, 从功能代谢水平发现淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤对骨髓的浸润, 文献分析发现这是目前的研究热点。引起PET表现骨髓高代谢的因素有很多, 我们的研究也发现恶性组与良性组的发生率差异无统计学意义, 虽然仅仅依靠骨髓高代谢就全面活检骨髓值得商榷, 但在排除相关干扰因素后的复查可以进一步发现病变的本质, 高代谢是否可以进一步提示恶性病变的诊断?同时, 由于恶性病变组SUVmax高于良性组, 提示对骨髓高代谢的患者, 我们仍然需要提高警惕。

淋巴瘤、白血病等血液系统恶性肿瘤对骨髓的浸润往往处于亚临床状态, 临床症状、实验室检查等一般多不能发现, 18F-FDG PET/CT是明确早期浸润的有效方法, 同时用于淋巴瘤、白血病等全身多器官浸润病灶的检出具有较高的临床价值。本研究说明骨髓高代谢有进一步骨髓活检的必要性, 如同时伴有其他髓外病变, 则更支持骨髓活检。

评论

李河教授

(广东省人民医院)

“ 18F-FDG PET/CT诊断早期骨髓浸润的临床价值” 一文, 采用诊断性试验研究的基本方法, 就18F-FDG PET/CT检查对骨髓高代谢病变良/恶性鉴别诊断的敏感度、特异度、准确度进行了初步探讨, 对临床医生进行同类研究有一定参考意义。研究结果显示以SUVmax=6.25为阈值, 18F-FDG PET/CT检查对骨髓高代谢病变良/恶性鉴别诊断的敏感度、特异度、准确度分别为70.4%、82.9%、77.4%, 提示骨髓弥漫性高代谢病变值得进一步活检。本研究结果对骨髓恶性病变的早期诊断有一定的临床医学参考意义.

建议今后进行进一步研究, 建议严格按照“ 诊断性试验” 研究设计类型要求进行科研设计(包括专业设计\统计设计两部分), 如如何确立主要研究目标\如何选定研究对象\如何设定主要研究指标确定及其检测方法(主要研究指标的性质及其阈值的制定\质量控制).如何进行样本量估计.金标准如何确定等等, 以提高研究结果的可靠性, 提升研究结果在临床医学实践中的应用价值。

张祥松教授

(中山大学附属第一医院)

骨髓不但是造血器官, 它还是重要的免疫器官、血液系统疾病、感染炎症性疾病、风湿免疫疾病、肿瘤细胞浸润以及化疗和造血因子等都可以引起骨髓的弥漫性病理生理改变。由于骨髓的弥漫性病理生理改变早期没有形成结节。肿块样病变, 常规影像学方法难以检测, 诊断主要依靠骨髓穿刺活检, 但活检取样量有限, 不能反映整个骨髓的病理生理改变。

18F-FDG PET/CT显像主要反映人体组织的葡萄糖利用水平, 由于葡萄糖是人体最主要的代谢物质, 骨髓的病理生理改变一般都伴有葡萄糖代谢改变, 18F-FDG PET/CT全身扫描可以高灵敏检出全身骨髓病变, 但对骨髓恶性病变特异性较低; 结合临床病史､血细胞计数､脾脏大小和代谢改变以及其他部位代谢改变有助于鉴别诊断骨髓弥漫性癌细胞浸润和反应性骨髓造血和/或免疫功能增高。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Ribrag V, Vanel D, Leboulleux S, et al. prospective study of bone marrow infiltration in aggressive lymphoma by three independent methods: Whole-body MRI, PET/CT and bone marrow biopsy[J]. Eur J Radiol, 2008, 66(2): 325-331. [本文引用:2]
[2] Cortes-Romera M, Sabate-Llobera A, Mercadal-Vilchez S, et al. Bone marrow evaluation in initial staging of lymphoma: 18F-FDG PET/CT versus bone marrow biopsy[J]. Clin Nucl Med, 2014, 39(1): 46-52. [本文引用:2]
[3] Cheng G, Alavi A. Value of 18F-FDG pet versus iliac biopsy in the initial evaluation of bone marrow infiltration in the case of hodgkin’s disease: A meta-analysis[J]. Nucl Med Commun, 2013, 34(1): 25-31. [本文引用:1]
[4] Adams HJ1, Kwee TC, de Keizer B, et al. Systematic review and meta-analysis on the diagnostic performance of FDG-PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: Is bone marrow biopsy still necessary?[J]. Ann Oncol, 2014, 25(5): 921-927. [本文引用:2]
[5] Muslimani AA, Farag HL, Francis S, et al. The utility of 18-F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluation of bone marrow involvement by non-Hodgkin lymphoma[J]. Am J Clin Oncol, 2008, 31(5): 409-412. [本文引用:3]
[6] Pakos EE, Fotopoulos AD, Ioannidis JP. 18F-FDG PET for evaluation of bone marrow infiltration in staging of lymphoma: A meta-analysis[J]. J Nucl Med, 2005, 46(6): 958-963. [本文引用:3]
[7] Conlan MG, Bast M, Armitage JO, et al. Bone marrow involvement by non-Hodgkins lymphoma: The clinical signi- ficance of morphologic discordance between the lymph node and bone marrow. Nebraska lymphoma study group[J]. J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1163-1172. [本文引用:1]
[8] Bennett JM, Cain KC, Glick JH, et al. The significance of bone marrow involvement in NHL: The eastern cooperative oncology group experience[J]. J Clin Oncol, 1986, 4(10): 1462-1469. [本文引用:1]
[9] Salaun PY, Gastinne T, Bodet-Milin C, et al. Analysis of 18F-FDG PET diffuse bone marrow uptake and splenic uptake in staging of hodgkin’s lymphoma: A reflection of disease infiltration or just inflammation?[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36(11): 1813-1821. [本文引用:1]
[10] Nakajo M, Jinnouchi S, Inoue H, et al. FDG PET findings of chronic myeloid leukemia in the chronic phase before and after treatment[J]. Clin Nucl Med, 2007, 32(10): 775-778. [本文引用:1]
[11] Huang B, Jadvar H, Conti P. FDG PET-CT in acute leukemia[J]. J Nucl Med, 2006, 47(Sup1): 52. [本文引用:1]