患者, 男性, 41岁。2014-04-21因“ 反复左胸背部隐痛不适2个月” 入院。外院胸部CT提示:左后纵隔肿物, 考虑神经源性肿瘤。既往13年慢性乙型病毒性肝炎病史, 未予正规治疗; 慢性胃炎5年, 未予规律治疗; 无长期大量饮酒史、无肿瘤家族史。

实验室检查:2014-04-22 β -HCG < 0.5 mIU/mL; 2014-04-22 AFP 12 085 ng/mL(↑ ); 乙肝六项:乙型肝炎核心抗体阳性 , 乙型肝炎e抗体阳性, 乙型肝炎表面抗原阳性, 乙型肝炎病毒(HBV)核酸扩增(PCR)16 350.577 IU/mL(↑ ), 肝肾功能、凝血功能无异常。

影像学检查:

2014-04-23胸部CT诊断:左侧第5后肋占位性病变, 考虑恶性肿瘤可能性大(图1A)。

图1

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	图1 治疗前胸部CT（A）和MRI（B）图像

图2

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	图2 术前上腹部增强CT（动脉期）图像

图3

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	图3 全身PET图像

图4

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	图4 病理图片

图5

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	图5 肝动脉造影图像

图6

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	图6 电子胃十二指肠镜检查图像

2015-04-25胸部MRI诊断:考虑左侧第5肋骨恶性肿瘤可能性大, 累及邻近椎体及横突如图(图1B)。

2014-05-06上腹增强CT提示:肝硬化、脾肿大、门脉高压, 侧枝循环形成, 肝脏多发小囊肿(见图2)。

外院PET报告:①左侧第5后肋(脊柱左旁)软组织肿块, 邻近骨质破坏, 代谢明显增高, 考虑恶性肿瘤。②肝脏多发囊肿; 肝硬化; 肝脏未见高代谢恶性肿瘤病灶。③全身其他部位PET/CT均未见明显异常(见图3)。

病理学检查:

病理活检诊断报告:(部位?)转移性肝细胞癌(见图4)。

免疫组化结果:Glypican 3(+++), Hepatocyte(+++), Ki67(15%+), CK8(+++), CK18(+++), CgA(-), Syn(-)。

肝动脉造影结果:肝内未见病理血管及肿瘤染色(见图5)。

电子胃十二指肠镜检查结果:食管静脉曲张(轻-中度); 慢性浅表性胃炎(见图6)。

李勇(介入科主治医师):汇报病例(略)。本次病例讨论要点:(1)该病例的诊断与分期, (2)治疗方案。

陈晓明(介入科主任医师):临床工作中常遇见继发转移肿瘤, 而相关检查却未能发现原发肿瘤灶的情况, 给我们的临床诊断和治疗带来一定的困难和疑惑, 下面就该病例的诊断与治疗进行讨论, 首先由李勇医师介绍我科对该病例的诊断、分期及鉴别诊断意见。

图7

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	图7 三维CT重建图

李勇:患者既往有慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化病史, AFP(甲胎蛋白)高于10 000 ng/mL, 胸部MRI、CT及全身PET均考虑左侧第5肋骨恶性肿瘤可能性大, 累及邻近椎体及横突, 腹部MRI、CT和PET均未发现肝内肿瘤病灶。结合穿刺活检病理结果, 考虑诊断为:左侧第5后肋转移性肝细胞癌; TNM分期T0N0M1, Ⅳ B期; 巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期C期; Child-Pugh肝功能分级A级。鉴别诊断主要需与肋骨原发恶性肿瘤和AFP阳性相关疾病相鉴别, 如肝炎、肝硬化, 妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤, 肝样腺癌等, 根据目前的相关实验室、影像学、病理学检查均可鉴别。

旁述:肝样腺癌( hepatoid adenocarcinoma), 肝外器官或组织发生的具有肝细胞癌样结构及细胞学特征的腺癌, 可发生于胃、肠、胰腺、肾脏、肺、卵巢等器官, 其中以胃最为多见。 特征:①血清AFP明显高于正常, 国内外相关文献报道AFP可高达500~10 000 ng/mL以上。 ②原发部位常有明显占位病变。③恶性程度高, 肝侵袭性强, 肝内常有转移病灶^{[1, 2]}。

陈晓明:患者病理结果考虑诊断为:(部位?)转移性肝细胞癌, 然而目前相关影像学检查手段并未发现肝脏有肿瘤病灶, 就上述影像学资料, 放射科有何看法及意见?

刘辉(放射科主任医师):胸部MRI及CT可见左侧第5后肋骨邻近T5椎体、T5椎体左缘及左侧附件骨质破坏, 周围见软组织肿块影, 增强后不均匀强化(图1), 根据三维CT重组(图7)特点:软组织肿块影以第5肋骨为中心, 成膨胀性、溶骨性破坏, 累及T4-5, 边界不清, 均提示为一个恶性程度较高的肿瘤。骨原发恶性肿瘤很少破坏关节面及跨关节生长, 从影像学的角度, 考虑继发转移恶性肿瘤的可能性较大。然而, 患者上腹部MRI及CT增强均表现为肝脏表面不规则, 肝裂较宽, 肝叶比例失调, 脾脏明显增大, 均是肝硬化的影像学特征表现, 动脉期肝脏S6段虽然可见约0.5 cm强化影, 但在门脉期及延迟扫描期未见造影剂洗脱, 并不符合肝细胞肝癌的“ 快进快出” 影像学特点。综上, 影像学方面:考虑肋骨继发恶性肿瘤, 肝脏未见肿瘤病变。

吴一龙(肿瘤学教授):从影像学方面判断骨原发性还是继发性恶性肿瘤的主要依据是什么?

刘辉:对骨源性恶性肿瘤而言, 影像学表现上是否合并邻近骨关节的破坏对于判断是否原发性肿瘤具有重要意义, 骨原发恶性肿瘤多数局限关节内生长而跨关节生长较为少见, 继发恶性肿瘤多破坏邻近骨关节, 也有多骨性破坏的特殊情况, 进一步确诊原发还是继发还得依靠病理学。

张芬(病理科主治医师):该患者活检病理(图4)的形态为典型的肝细胞癌, 而免疫组化方面, Glypican3、Hepatocyte都表现为强阳性, 也支持肝细胞癌的诊断, 结合患者既往有肝炎、肝硬化病史, 故诊断为转移性肝细胞癌。

吴一龙:有两种较为特殊的恶性肿瘤, 即肝细胞癌和甲状腺癌, 无论转移到全身任何部位, 它的病理形态学仍然非常典型。该患者肋骨肿物活检病理为典型的肝细胞癌, 结合肝炎及肝硬化背景, 故病理科考虑诊断为转移性肝细胞癌。然而, 对于特殊病例, 介入科未能与病理科积极沟通, 病理科未能充分地了解临床影像学资料, 最后作出了转移性肝细胞癌的诊断。肝细胞癌本身的特点就是以局限性为主, 极少出现肝脏无原发灶而肝外远处转移的情况, 上述病例并不符合肝细胞癌的生物学特征, 通过目前较为先进和敏感的影像学检查均未发现肝脏有肿瘤病灶, 病理诊断为转移性肝细胞癌依据不充分。

曹小龙(肿瘤内科主任医师):病理学特征为典型的肝细胞癌, 肝内未发现原发病灶, 病理方面是不是应该考虑肝样腺癌的可能?

张芬:从病理形态学以及免疫组化结果看, 都是典型肝细胞癌的特点。但是影像学未发现肝脏有肿瘤病灶, 我们应该考虑存在几种罕见的情况:①胃是否有肿瘤病变, 胃可发生一种叫胃肝样腺癌的病变, 病理形态及免疫组化可与肝细胞癌相似; ②畸胎瘤。对该男性患者而言, 电子胃镜检查未见异常, 全身PET/CT未发现其他地方有高代谢肿瘤灶, β -HCG阴性, 故可排除肝样腺癌的可能。肝脏在相关影像学检查均未发现病灶, 病理诊断为转移性肝细胞癌确实过于武断。希望在以后的特殊病例方面, 相关科室积极沟通, 提供更多的信息, 便于辅助准确诊断。

吴一龙:从胸部肿瘤划分来看, 该肿瘤也可以划分为纵隔肿瘤, 纵隔肿瘤的发生及来源特异性较差, 是否有可能存在胸膜恶性肿瘤生长侵犯肋骨的情况。

刘辉:从该肿瘤生长特性来看, 首先, 肿块由肋骨中心成膨胀性生长。其次, 如果肿瘤起源于胸膜侵犯肋骨, 肿瘤的生长会使肋骨变窄缩小, 而不会呈现出膨胀性生长, 故从影像方面看该肿瘤的生长特性不太符合胸膜来源肿瘤。

陈晓明:通过查找文献, 发现有类似病例报道。

旁诉:有文献报道, 男性, 63岁, 因“ 左侧臀部疼痛” 入院(1998年), 既往无乙肝、丙肝病史 , 肝脏增强CT仅见小血管瘤, 胃肠镜检查无特殊。盆腔增强CT、MRI:平扫期软组织占位, 动脉期占位明显强化, 静脉期快速洗脱。盆腔占位活检病理结果:肝细胞癌, 免疫组化:hepatocytes、albumin、cytokeratin-18 (CK-18) 均为阳性。治疗后随访10年肿瘤无复发, 肝内仍未发现占位病变^[3]。

图8

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	图8 患者术前及返院复查胸部CT图像

图9

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	图9 患者的AFP变化趋势图

杨衿记(肿瘤内科教授):结合国内外类似病例, 对没有明确原发病灶的肿瘤, 诊断方面我们可以诊断为:Carcinoma of no primary, 即原发灶不明的恶性肿瘤。

吴一龙:就继发性肿瘤而言, 相关文献报道20%的继发恶性肿瘤未能找到原发病灶, 这部分患者死亡后尸检有20%仍找不到原发肿瘤灶。随着近年来影像学、分子生物学技术的不断发展, 这个比例可能发生了明显变化, 但是对于部分特殊病例, 仍然找不到原发肿瘤。正如该患者骨肿物活检病理学形态及免疫组化均提示肝细胞癌, 各种检查手段均未在肝内发现原发病灶, 跟肝细胞癌的生物学特点不相符合, 病理诊断为转移性肝细胞癌过于武断。有明确原发灶的继发转移肿瘤, 分期应该按照TNM或者BCLC的分期标准, 但如果未发现原发灶, 分期应该按照局部处理, 而不能按远处转移灶进行分期。总结讨论意见, 最后考虑诊断为:第5后肋骨不明原发灶的转移性癌(具有肝细胞癌特点), 分期为早期。

陈晓明:根据我科诊断及分期, 结合相关科室会诊意见, 最后治疗方案为:局部介入治疗加索拉菲尼靶向药物全身治疗, 由于经济原因, 最后实施的治疗方案为:I¹²⁵放射性粒子植入术。治疗后患者多次返院复查, RECIST对肿瘤行疗效评价均为部分缓解(见图8), 复查AFP变化趋势见图9。

吴一龙: 介入治疗科采用局部介入治疗加全身靶向药物的治疗方案, 原因是将该病例诊断为肋骨继发肝细胞转移癌, 根据TNM及BCLC分期为晚期。换而言之, 就是在没有找到肝内原发病灶的情况下, 最后还是把肋骨病灶考虑为肝细胞癌继发转移, 选择了局部加全身靶向治疗。然而, 该患者原发性肝细胞癌的诊断不能确定, 通过目前国内外都较为先进的检查手段肝脏并未发现肿瘤占位病灶, 不适合TNM及BCLC分期, 没有找到原发病灶的情况, 治疗原则以局部治疗为主, 选择索拉菲尼全身治疗不合理, 近年来相关研究提示索拉非尼靶向治疗的靶基因有可能是阴性的。不能手术切除的病灶, 介入治疗科予行CT引导下I¹²⁵粒子植入局部照射治疗, 多次返院复查行疗效评价都为部分缓解, 治疗效果明显, 但在初诊的过程中是否首先考虑过行体外放疗?

潘燚(放疗科副主任医师):患者考虑诊断为肋骨不明原发灶继发转移癌, 可以考虑手术加体外放疗, 外科会诊不考虑行手术切除术, 而该病例有体外放疗的适应证, 介入治疗科是否应该请放疗科会诊?

李勇(介入科主治医师):肝内是否存在原发病灶, 是根据目前相关检查来判定的, 但是有可能肝内存在肿瘤病灶, 我们目前相关检查手段未能发现。当然, 我科对该病例的诊断和分期欠妥, 以晚期原发性肝细胞癌的方案治疗是不恰当的, 但由于患者经济方面原因, 最后只采取了局部介入治疗。关于选择体外放射治疗, 当时给患者及家属谈及放疗的相关并发症。副作用及放疗治疗疗程等问题时, 家属及患者表示不考虑行体外放射治疗。随着近距离照射技术的不断发展, I¹²⁵粒子在治疗实体肿瘤中取得了可观的疗效, 且安全可行^{[4- 5]}。我科最终选择了CT引导下I¹²⁵粒子植入治疗。

潘燚:具体的放疗疗程及相关不良事件, 应该请相应的专科会诊, 由专科医生讲解比较合理。该肿瘤距离脊髓及心脏大血管较近, 而且侵犯到神经根, 经TPS系统要注意处方剂量和肿瘤周边匹配剂量, 否则对脊髓照射剂量过大会导致放射性脊髓炎。截瘫等严重并发症。

吴一龙:在临床工作中, 我们总会遇见原发病灶不明确的肿瘤, 通过今天病例讨论, 有几个值得我们思考的问题, 第一, 就是此类肿瘤的诊断问题, 原发灶不明的转移癌和肝细胞癌继发转移, 在分期上就存在明显的差别, 治疗原则上就截然不同, 原发灶不明的转移癌治疗以局部为主, 而肝细胞继发转移癌考虑全身加局部治疗。第二, 肿瘤治疗讲究多学科综合治疗, 介入治疗提供给患者多一种治疗途径, 也取得了较好的疗效, 但在介入治疗过程中应该注意相关事项, 如该病例要注意与放疗科沟通, 做好脊髓的保护和相关严重并发症的防治及处理。第三, 我们临床工作中发现特殊的病例要注意总结, 提出新的观点, 和全国乃至全世界同行分享此类少见病例, 探讨相关诊断及治疗, 给患者带来更多的益处。