从上个世纪70年代开始, 以蒽环类和阿糖胞苷为基础的3加7化疗模式一直是急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)的标准诱导方案, 然而有许多患者未能在这样的标准治疗下得到诱导的完全缓解; 因此, 近年来小分子抑制剂。特异性抗体的免疫疗法及细胞疗法受到了广泛重视。

在本次ASH会议中, 最值得一提的是RATIFY(CALGB10603)研究, 它是目前为止在FTL3突变AML患者群体中开展的最大规模的临床研究, 该研究中所获得的总生存数据, 是全球血液病学家及AML群体期待已久的一个重大进步。该研究在60岁以下初诊FLT3突变AML成人患者中开展, 2008-2011年, 共入组患者3 279例, 研究结果显示, 与安慰剂+标准诱导和巩固化疗联合治疗组相比, PKC412(Midostaurin, 米哚妥林, 一种多激酶抑制剂)+标准诱导和巩固化疗联合治疗组的总生存期(overall survival, OS)显著提高, PKC412治疗组的中位OS为74.7个月[95%可信区间(confidence interval, CI)31.7个月~未达到], 安慰剂组的中位OS为25.6个月(95%CI 18.6~42.9个月), 达到了研究的主要终点; 在无事件生存期(event-free survival, EFS)方面, PKC412治疗组也显著高于安慰剂组, 中位EFS分别为8.0个月(95%CI 5.14~10.6个月)与3.0个月(95%CI 1.9~5.9个月)。而安全性方面, 3级或以上血液学和非血液学不良事件发生率差异无统计学意义。研究中共计37例患者死亡, 各治疗组的治疗相关死亡无差异^[1]。

在细胞免疫治疗中, 近年来争论热烈的微移植(microtransplantation , MST)也备受关注。我国的解放军307医院在本次ASH会议上再次展示了有关MST在中危年轻患者中治疗长期随访的结果, 其中57例有全相合供者患者进行了非清髓性异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation , ASHCT), 而99例无合适供者的患者选择了MST, 10年的OS与无白血病生存率(leukemia-free survival, LFS)分析提示, MST组和非清髓性ASHCT组分别为70.7% vs. 61.4% 和 59.6% vs. 57.9%; 与非清髓性ASHCT组对比, 虽然MST组有稍高的复发率(32.3% vs. 22.8%), 但因MST无移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)发生, 其无复发死亡率显著低于非清髓性ASHCT组(6.9% vs. 19.3%, P=0.021); 这一结果无疑为无法找到全相合干细胞供者的年轻中危AML患者提供了合适的治疗选择^[2]。

相对儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 成人ALL治疗效果相差甚远, 如何提高成人ALL的效果一直是临床的关注点。今年嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞(CAR-T)治疗ALL仍同样受到关注重视, 与此同时, 一些新的研究也给我们临床工作带来巨大的启示。

针对CD20阳性Ph(-)的B细胞ALL, Graall-R 2005随机对照研究给出了阳性结果, 2005-2014年, 56个中心共入组分析了209例成人ALL患者, 对比分析了加用利妥昔单抗后, 给患者带来的获益:中位随访30个月后, 利妥昔单抗组患者的2年累积复发率显著低于对照组(18%, 95%CI 10%~26%) vs. (30.5%, 95%CI 21%~40%), P=0.02; EFS和OS也在利妥昔单抗组显示出优势:66% vs. 53% 和74% vs. 63%(风险比0.59, P=0.021和风险比0.55, P=0.018), 在毒副作用上, 两组差异无统计学意义; 因此, 该研究结果提示利妥昔单抗能够使CD20阳性Ph(-)的B细胞ALL患者受益^[3]。

ASHCT一直是提高成人ALL长期生存的重要手段, 但由于受到全相合供者的限制, 全相合的异基因移植成为了治疗的瓶颈, 因此, 半相合移植在ASHCT中逐渐占据了重要的地位。一项半相合与全相合ASHCT比较的多中心前瞻性临床研究结果显示, 对186例Ph(-)高危成人ALL患者的分析中, 103例半相合移植患者的3年无病生存率(disease-free survival, DFS)与OS分别为68%和75%, 与83例全相合移植患者相比差异无统计学意义(64%和69%), P值分别为0.56和0.51; 累积复发率(分别为18% 和 24%)和无复发死亡率(分别为13% 和 11%)也未见差异 (P 值分别为0.30和0.84); 并且两组患者在急性和慢性GVHD发生上基本相似; 这一结果提示, 对于这类高危的ALL患者, 在第一次完全缓解(complete remission, CR)后半相合移植可以替代全相合移植的地位^[4]。

新药的临床研究一直是每年淋巴瘤(Lymphoma)的热点, 无论在欧洲的Lugano会议, 还是美国的ASCO或ASH会议, 我们都能容易地发现大量的靶向药物在进行着各种临床试验, 而且许多结果令人欣喜。

在本届ASH会议上, CAR-T细胞免疫治疗在淋巴瘤中的应用热度不减。CTL019治疗复发/难治淋巴瘤的研究中, 在22例可评估的患者, 3个月的总反应率为68% (15/22), 其中弥漫大B细胞淋巴瘤54% (7/13), 滤泡性淋巴瘤100% (7/7), 套细胞淋巴瘤50% (1/2); 随访11.7个月后的DFS在弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤分别是43%和100%^[5]。另一项研究在难治/复发B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中进行, 入组34例患者, B细胞淋巴瘤28例, 慢性淋巴细胞白血病6例, B细胞淋巴瘤患者中有12例单用环磷酰胺抑制受试者淋巴细胞对转基因细胞的排斥, 另外16例患者则加用了氟达拉滨以期达到更好的效果, 结果提示, 在加用氟达拉滨后, 其CR率明显增高(42%), 明显高于单用环磷酰胺组(8%); 而慢性淋巴细胞白血病患者中, 3 例CR, 1例部分缓解, 另外2例无反应^[6]。目前CAR-T细胞疗法在B淋巴瘤的治疗中均提示有良好的效果, 但治疗中的细胞因子风暴问题仍是该治疗方法的最大制约因素。

另外, 在对老年霍奇金氏淋巴瘤治疗的探索中也有亮点; 在BrentuximabVedotin(CD30耦合药物)单药、联合达卡巴嗪(DTIC)或苯达莫司汀(Benda)一线治疗大于60岁的霍奇金氏淋巴瘤的Ⅱ 期临床试验中, 共有70例患者入组(单药治疗27例, 联合达卡巴嗪 22例, 联合苯达莫司汀11例), 三组的总反应率及CR率分别为92%、100%、100%和73%、62%、78%, 在CR或部分缓解后疾病进展发生率分别是41%、9%和0%, 耐受性良好, 未发生治疗相关死亡; 因此, 该研究认为, BrentuximabVedotin联合达卡巴嗪或苯达莫司汀可能是老年霍奇金氏淋巴瘤的一线选择, 进一步的临床研究会确立联合方案的治疗地位^[7]。

骨髓瘤是第57届ASH会议中最具有亮点的疾病, 从基础研究、诊断、危险度分级到各种靶向治疗几乎都有可圈可点的内容。

在诊断上, 2014年最新的国际骨髓瘤工作组(IMWG)的诊断标准无疑是应该首先强调的, 新标准中去除所谓活动性骨髓瘤的表述, 将骨髓瘤分为冒烟型骨髓瘤和多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM), 后者诊断条件中除了细化了原有的CRAB标准外, 另外增加了三个新的生物学指标, 包括骨髓克隆性浆细胞数量≥ 60%、受累血清游离轻链与非受累轻链比≥ 100及MRI中大于1处的局灶性损害。更新后的MM诊断标准将部分原来属于冒烟型骨髓瘤的高危的、可能很快出现CEAB表现的患者划分到可以治疗的人群中, 通过干预处理, 力争使这些患者的OS得到获益^[8]。

根据细胞遗传学进行分层治疗成为今年讨论的焦点。Ⅲ 期ASPIRE研究探索性地亚组分析了417例具有高危或标危细胞遗传学特征的复发性MM, 对比评估了卡非佐米+来那度胺+地塞米松联合疗法(KRd)相对于来那度胺+地塞米松联合疗法(Rd)的疗效和安全性; 结果显示, 在高危组(n=100), KRd方案的中位无进展生存期为23.1个月(95%CI 12.5~24.2个月), 显著优于Rd方案的13.9个月(9.5~16.7个月)(风险比0.639)。在标准风险组, KRd方案的中位无进展生存期为29.6个月(24.1个月~未达到), 同样优于Rd方案的19.5个月(14.8~26.0个月)(风险比0.657); 分析表明, KRd方案均具有高利益、低风险的属性, 能够改善高危组的预后[9]。类似的多个临床研究也证明了分层治疗中患者的受益, 因此, 多个国际著名的骨髓瘤中心均给出了按危险度分层制定MM治疗方案的策略。

MM治疗的另外一些亮点包括各种新的靶向药物或疗法的应用, 如单克隆抗体、口服的蛋白酶抑制剂以及针对CD38及CS1的CAR-T细胞免疫治疗基础研究等。其中, 一项Ⅲ 期ELOQUENT-2研究尤为引人注目, 这项研究纳入646名复发性MM患者, 对比了来那度胺和地塞米松中加或不加Elotuzumab(人源化IgG1单克隆抗体)对生存的影响; 结果显示, 相对单一标准疗法, 加用Elotuzumab患者的中位缓解时间长5个月(中位无进展生存期分别为19.4个月和14.9个月, P=0.001 4), 疾病进展或死亡风险降低27%^[10]。当然, 针对CD38或CS1的CAR-T细胞疗法的研究也为MM的治疗开辟了新的方向^{[11, 12]}。这些将为MM的治愈目标提供可能性。

慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)是最经典的靶向精准治疗成功的病种。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)使大多数CML患者能够获得长的无进展生存期。对于TKI治疗有效的患者是否能够停用TKI, 何时能够停止使用都是近年来大家讨论的热点问题; 而对于TKI耐药的治疗则是CML治疗中另一重要探索目标。下面的一些临床研究可能为我们提供参考。

法国的第一个CML患者TKI停药研究, 2007-2009年随访监测了100例CML患者, 经过3年伊马替尼治疗达到分子生物学缓解后中断药物使用, 在中位随访67个月后, 有近40%患者长期处于无分子生物学复发生存状态, 而在分子生物学复发的患者中, 80%在停药6个月内既出现复发, 但所有分子生物学复发的患者再次使用TKI仍然有效, 并且无疾病进展死亡出现^[13]。另一个日本的类似研究, 在随访20个月后, 有70%的患者处于无复发生存状态^[14]。这些研究均提示对于TKI初始治疗有效的CML患者在一定状态下停止用药是有可能的; 后者的研究中其无复发生存率明显较高, 他们分析可能与入组患者TKI维持治疗时间较长(中位8年)有关, 因此, 对于初诊CML患者, 中断治疗前的TKI维持时间仍需进一步探讨。

对于ABL突变所致一代TKI伊马替尼耐药问题, 一直影响着CML的总体治疗效果, 对这部分带有ABL突变的患者, 我们往往采取更换新一代TKI以克服耐药。有关Ponatinib的国际多中心研究显示, 与ASHCT相比, 虽然对急变的带有T315i突变CML无明显优势, 但在加速期的患者中, 应用Ponatinib治疗能为患者带来更长的OS(58个月vs. 32个月, P=0.029)^[15]; 这说明对CML进行充分的突变监测后, 我们可以找到合适的方法应对突变所致的耐药问题。