GCB型DLBCL来源于淋巴滤泡生发中心, 表达CD10、LMO2, 还有转录抑制因子BCL6^{[1, 2]}。30%~40%的GCB型DLBCL存在t(14, 18), 30%有组蛋白甲基转移酶EZH2的突变, 10% PTEN基因缺失; 以上均未见于ABC型DLBCL。EZH2是GCB表型的重要调控基因, 与BCL6基因协同介导GCB型DLBCL的发生^{[3, 4]}。。另外, 多篇文献报道存在MYC基因重组的DLBCL病例预后差, 约5%的DLBCL同时出现MYC和BCL2易位, 即所谓的双击淋巴瘤, 这些病例多耐药, 主要存在于GCB 亚群^{[5, 6]}。。

在GCB型DLBCL中, 针对EZH2的治疗是目前的研究热点。主要有组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。Straus等报道了采用HDAC抑制剂Vorinostat联合R-CEPP方案(R 375 mg/m² d1; CTX 600 mg/m² d1、d8; Etoposide 70 mg/m² d1 Ⅳ , 140 mg/m² d2、d3; PCZ 300 mg/m² d1~d10, PRED 60 mg/m² d1~d10)老年复发/难治性DLBCL的Ⅰ /Ⅱ 期临床研究结果为:入组30例, 8例(35%)完全缓解(complete remission, CR), 5例(22%)部分缓解(partial remission, PR), 7例(25% )进展; 中位总生存时间(overall survival, OS) 17.5个月, 中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)9.2个月。毒性较低, 治疗期间, 生活质量(quality of life, QoL)评分有所下降, 但完成治疗的病例QoL评分显著提高^[7]。Abexinostats是一种新型的HDAC1、2、3抑制剂, Ribrag等在2015年ASH报道Abexinostats 80 mg bid d1~d14治疗非霍奇金淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的Ⅱ 期单臂临床研究结果为:87例入组, 总有效率(overall response rate, ORR)28%(5% CR), 其中DLBCL有效率31%(6% CR)^[8]。另一HDAC抑制剂 Tazemetostat也处在Ⅰ 期研究阶段, 初步结果提示单药对DLBCL, 尤其是GCB亚群有很好的疗效。

PENT是PI3K/AKT/mTOR通路上的一个抑癌基因, 免疫组化检测PTEN(-)见于55%的GCB型DLBCL, 而仅见14%的non-GCB病例^[9]。PI3K/AKT/mTOR通路持续激活、PENT基因及其表达缺失主要见于GCB型DLBCL。针对这一通路的mTOR抑制剂是临床研究的热点。Johnston等报道了Everolimus 10 mg d1~d14联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL病例的Ⅱ 期单臂临床研究。共入组24例, 采用PET/CT进行疗效评价, ORR为100%, PET/CT评价CR率高达96%。毒性较大但可耐受, Ⅳ 度骨髓抑制71%, 发热性粒缺21%^[10]。另外, Younes 等报道了HDAC与PI3K通路的双重抑制剂CUDC-907治疗复发/难治性DLBCL的Ⅰ 期临床研究:在18例病例中, 可评价11例, 有效率55%(2例 CR和4例 PR), 毒性主要为腹泻及疲乏^[11]。

在GCB亚型中, BCL2的过度表达归因于t(14, 18)基因易位, 而ABC亚型中BCL2过表达主要是由于转录基因的上调或扩增。BCL2对预后的不良影响, 通过采用CD20单抗联合化疗(R-CHOP)治疗, 在ABC亚型中可消除, 而GCB亚型则仍存在。所以, GCB型DLBCL病例可能从BCL2抑制剂的治疗中受益。Gerecitano等^[12]报道BCL2抑制剂ABT-199(Venetoclax)单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床研究, 34例DLBCL中5例(15%)有效, 7例DLBCL-RT中3例有效。Sven de Vos等报道了ABT-199联合BR方案(Bendamustine+Rituximab)治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤的单臂、多中心、仍在进行的Ⅰ 期临床研究, 13例DLBCL病例 6例(46%)有效, 2例稳定^[12]。提示ABT-199在DLBCL中有应用前景, 但有待选择高效的亚型, 估计在GCB型DLBCL病例中效果较好。

ABC型DLBCL来源于B细胞的浆母细胞阶段, 基因病理学特征是NF-κ B通路的持续激活, 从而导致肿瘤细胞增殖活跃和抗凋亡。近年的研究提示, 上述作用主要归因于淋巴瘤细胞中CBM信号复合体(由CARD11、BCL10和MALT1组成)的持续激活。在正常淋巴细胞, 这一通路仅在抗原刺激后才出现短暂的激活。约10%的病例存在CARD11突变, 引起CBM复合体激活。而其他病例则由于B细胞受体通路的慢性激活增强了CBM通路活性。B细胞受体通路由B细胞受体(大约20%病例存在CD79A/CD79B的突变)及其下游激酶, 包括脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase, SYK)、PI3K、布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase, BTK)、蛋白激酶Cβ (protein kinase Cβ , PKCβ )^[13]。近年来, 约30% ABC型DLBCL病例被发现存在MYD88突变, 这导致了NF-κ B通路和Janus激酶(信号转导和活化转录通路)的持续激活[14]。最后, A20基因的突变或缺失, 也导致NF-κ B通路不受抑制活化。多种针对ABC型DLBCL的靶向药物应运而生。

来那度胺(Lenalidomide)通过抑制淋巴瘤及间质细胞的NF-κ B通路起效。Nowakowski等报道了来那度胺 25 mg d1~d10联合R-CHOP方案(R2CHOP)治疗初治DLBCL的Ⅱ 期临床研究。共入组患者64例, 可评价60例, 有效率98%(59/60), CR率80%(48/60)。2年总生存率和无进展生存率分别为78%(95%可信区间68%~90%)和59%(95%可信区间48%~74%)。该研究比较了其既往单纯采用R-CHOP方案对DLBCL的疗效, 在non-GCB型疗效较差(2年无进展生存率 non-GCB 28%, GCB 64%)。而在R2CHOP方案中, R-CHOP增加了来那度胺后显著改善non-GCB 的预后, 2年无进展生存率在GCB与non-GCB亚群分别为59%和60%, 长期生存在两种亚型中未见差别^[15]。提示在R-CHOP方案基础上增加来那度胺治疗能改善non-GCB亚型的不良预后, 而毒性增加不明显。

依鲁替尼(Ibrutinib)是BTK的抑制剂, 能阻断BCR激活对NF-κ B通路的活化。Wilson等报道了依鲁替尼单药治疗DLBCL 的Ⅰ /Ⅱ 期临床试验。共入组80例复发/难治性DLBCL病例, 有效率在ABC和GCB组分别为37%(14/38)和5%(1/20)(P=0.010 6)。在ABC组中, 存在BCR突变的病例有效率较高(55.5%, 5/9), 尤其是BCR突变和MYD88突变同时存在的病例, 有效率进一步增高(80%, 4/5)。但是, 在无BCR突变的ABC型DLBCL病例, 依鲁替尼的有效率也达到31%(9/29), 提示存在非基因水平的作用机制。鉴于上述结果, 依鲁替尼联合R-CHOP治疗ABC型 DLBCL的临床研究正在进行中^[16]。

2015年ASH会议上, CAR-T细胞是白血病治疗的亮点, 在DLBCL中, 因为存在肿瘤免疫微环境屏障, 疗效不如白血病。但Kochenderfer等在JCO报道了抗CD19的 CAR-T细胞治疗难治性DLBCL疗效显著。共有7例难治性DLBCL病例, 4例CR病例持续缓解(9~22个月), 2例PR和1例疾病稳定。急性毒性反应包括高热、低血压、神志不清、谵妄等, 即所谓的“ 细胞因子风暴” , 1例于回输第16天不明原因突然死亡。上述结果提示CAR-T细胞治疗DLBCL有广阔的前景^[17]。

总之, DLBCL的治疗已逐渐从传统的R-CHOP或类似的治疗, 逐渐进入到根据不同亚型, 采用相应靶向通路药物联合化疗的模式, 针对特异抗原的细胞免疫治疗也必将成为DLBCL治疗的主角。