引用本文
马冬. 2015年晚期胃肠癌临床研究回顾.循证医学, 2015,16(1): 22-24
MA Dong. 2015 Clinical Research Advance in Gastrointestinal Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2015,16(1): 22-24  
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2015年晚期胃肠癌临床研究回顾
马冬
广东省人民医院肿瘤中心胃肠肿瘤内科、广东省医学科学院, 广州510080

作者简介：马冬(1965-),男,广东汕头人,主任医师,主要研究方向为消化系统肿瘤的多学科综合治疗。

摘要

关键词: 胃肠肿瘤; 研究进展; 临床试验
中图分类号:R735.2;R735.3 文献标识码:A 收稿日期:2016-01-04
2015 Clinical Research Advance in Gastrointestinal Cancer
MA Dong
Author’s address: Gastrointestinal Oncology, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract
Key words: gastrointestinal cancer; research advances; clinical trials

2015年, 在胃肠肿瘤领域的临床研究缺乏突破性的进展, 除了晚期肠癌新增了两个新药外, 大部分研究仍延续去年的话题, 如晚期结直肠癌(colorectal carcinoma, CRC)一线靶向药物的选择和维持治疗, 基因错配修复( mismatch repair , MMR)对结直肠癌预后和化疗疗效的影响等, 免疫节点抑制剂在胃肠肿瘤免疫治疗的研究仅仅开始, 虽然显示了良好的前景, 但还有待Ⅲ 期临床研究的进一步验证。

1 TAS-102和雷莫芦单抗

2015年在晚期结直肠癌治疗研究方面收获最大的就是新增了两个新药, RECOURSE和RAISE研究分别证实了新药TAS-102和雷莫芦单抗有生存获益, 同时继2014年瑞戈非尼被证实对欧美晚期CRC患者末线有效, 在亚洲患者尤其是中国患者的生存获益也得到证实。

TAS-102(Trifluridine和Tipiracil Hydrochloride的复方口服制剂)由日本研发并首先证明对晚期CRC有效, 在Mayer等进行的国际多中心随机RECOURSE研究中[1], 将经标准治疗失败的800例晚期CRC患者末线用安慰剂与TAS-102对比, 结果主要终点指标中位总生存期(overall survival, OS)分别为5.3个月和7.1个月[风险比(hazard ratio, HR)0.68, 95%可信区间(confidential intervals, CI)0.58~0.81, P< 0.001]。中位到功能状态评分恶化时间分别为4.0个月和5.7个月 (HR 0.66, 95%CI 0.56~0.78, P< 0.001)。研究显示TAS-102对晚期CRC末线治疗有明显生存获益。该药目前也正在我国进行Ⅲ 期临床研究(TERRA)。

另一个抗血管生成药物Ramucirumab(雷莫芦单抗)也在RAISE研究得到验证[2], 该研究对1 072例经奥沙利铂、5氟尿嘧啶和贝伐单抗治疗失败的晚期CRC患者, 二线用FOLFIRI分别联合雷莫芦单抗和安慰剂进行比较, 主要终点指标中位OS雷莫芦单抗组有明显生存获益(HR 0.844, 95%CI 0.730~0.976, P=0.021 9), 分别为13.3个月(95%CI 12.4~14.5个月)和11.7个月(95%CI 10.8~12.7个月); 对交叉使用雷莫芦单抗联合FOLFIRI的亚组同样有生存获益。研究结果显示雷莫芦单抗联合FOLFIRI在晚期结直肠癌二线治疗较单独FOLFIRI化疗明显改善生存状况。

虽然CORRECT研究证实了瑞戈非尼末线用于治疗失败的晚期结直肠癌能明显改善生存状况, 但未纳入日本以外的亚洲患者。由我国学者李进教授牵头在中国大陆、香港、台湾、韩国、越南等国家和地区进行了类似的CONCUR临床研究[3], 纳入了243例既往治疗失败的晚期CRC患者, 末线按2∶ 1比例随机用瑞戈非尼和安慰剂对照, 主要终点指标OS研究组为8.8个月(95%CI 7.3~9.8个月), 明显优于安慰剂组的6.3个月(95%CI 4.8~7.6个月), HR 0.55, 95%CI 0.40~0.77, P=0.000 16。研究再次证明, 对亚洲患者, 瑞戈非尼对晚期CRC末线治疗同样有生存获益, 瑞戈非尼成为第一个进入晚期CRC治疗的小分子靶向药物。

目前用于晚期CRC的抗血管生成靶向药物有作用于胞外的单抗(贝伐单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗)及小分子酪氨酸激酶抑制剂(瑞戈非尼), 两者虽然作用于同一个信号传导通路, 但单抗类药物均需要联合化疗, 单药的有效性未被证实, 而小分子酪氨酸激酶抑制剂单药有效, 却未被证实与化疗联合有效。在维持治疗和用药方便性方面, 小分子酪氨酸激酶抑制剂具有一定优势。

2 靶向药物的选择和维持治疗

去年FIRE3和CALGB-85405两个临床研究虽然结束了贝伐单抗和西妥昔单抗在一线孰优孰劣之争, 但两者用药的顺序是否影响OS仍有争议, 随着研究的深入展开, 结论也逐渐明朗。

Modest 等[4]对FIRE-3研究中KRAS野生型患者两种靶向药物的用药顺序、用药持续时间、疗效等作了进一步分析, 了解两种靶向药物序贯的顺序对疗效的影响。原先一线西妥昔单抗组患者47.1%二线接受贝伐单抗治疗, 一线贝伐单抗组患者52.2%接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗; 二线的中位治疗持续时间分别为5.0个月和3.2个月(P< 0.001); 中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为6.5个月和4.7 个月(HR 0.68, 95%CI 0.54~0.85, P< 0.001); 中位OS分别为16.3个月和13.2个月(HR 0.70, 95%CI 0.55~0.88, P=0.002 1)。该分析结果表明:对RAS野生型患者, 两种靶向药物序贯使用优于使用单一靶向药物; 一线使用西妥昔单抗患者更有利于接受后线治疗, 且在二线以后的中位生存期优于一线使用贝伐单抗的患者。

Pietrantonio 等[5]的Meta分析也同样证明对RAS野生型患者一线应用EGFR单抗是有效的选择。该Meta分析纳入7个涉及一线EGFR单抗联合化疗比较单纯化疗或贝伐单抗联合化疗的随机对照临床研究共2 719例RAS野生型患者, 结果显示一线EGFR单抗联合化疗明显改善生存(HR=0.81, 95%CI 0.71~0.92, P=0.002); PFS (HR=0.77, 95%CI 0.60~0.98, P=0.03); 总有效率(比值比=1.33, 95%CI 1.09~1.62, P=0.004)。一线EGFR单抗联合化疗较一线贝伐单抗联合化疗明显改善OS (HR=0.80, 95%CI 0.69~0.92, P=0.003)、但PFS (HR=0.94, 95%CI 0.74~1.19, P=0.59)和有效率(比值比=1.10, 95%CI 0.97~1.25, P=0.12)没有显著差异; 联合不同的一线化疗方案没有显著差异。

晚期CRC维持治疗是近年讨论的热点之一, 随着研究的广泛开展, 已经有越来越多的证据支持维持治疗。SAAK-41/06[6]、CAIRO3[7]和AIO-02070[8]等研究表明一线含贝伐单抗+5氟尿嘧啶基础治疗后可以继续贝伐单抗+5氟尿嘧啶类单药维持, 但不推荐单药贝伐单抗维持治疗。

3 MMR与免疫治疗

MMR突变或修饰(如甲基化)导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定, 但MMR状态在Ⅱ 期CRC术后是预后因素还是辅助化疗的疗效预测因子目前仍存在争议。

来自韩国的研究显示[9], 虽然MMR正常(pMMR)患者接受辅助化疗有较好的无病生存期, 但MMR状态与Ⅱ 期CRC术后无病生存期和OS无关。该研究将IHC检测肿瘤MLH1和/或MSH2无表达的定义为突变MMR(dMMR), 相反则为pMMR。结果860例行结肠癌根治性切除的Ⅱ 期患者14.7%为dMMR, 其中42.4%伴有≥ 1个临床危险因素, 85.8%接受辅助化疗; MMR状态不影响无病生存期(HR=1.191, P=0.415)或OS(HR=0.300, P=0.344)。对pMMR患者, 在各种临床危险因素中仅pT4有较差OS的趋势(HR=1.979, P=0.071), 辅助化疗与无病生存期相关(HR=0.393, P< 0.000 1), 而dMMR患者辅助化疗与无病生存期和OS无相关性。

近年来肿瘤免疫治疗尤其是免疫节点抑制剂成为临床研究热点中的热点。基于体细胞突变具有编码非自身免疫原性抗原潜能的理论, Le 等认为具有大量体细胞突变的肿瘤组织由于MMR可能导致对免疫节点阻断更敏感, 在其进行的Ⅱ 期临床研究中评价了Pembrolizumab (PD-1抑制剂)对有/没有MMR缺失的转移性结直肠癌和MMR缺失的转移性非结直肠癌患者的临床疗效[10]。对dMMR结直肠癌, 免疫相关的客观有效率和免疫相关的无进展生存率分别为40%和78%, 而对pMMR的结直肠癌分别为0%和11%; 中位PFS和中位OS在dMMR队列还未达到, 而在pMMR队列分别为2.2个月和5.0个月, 在pMMR队列疾病进展或死亡的HR=0.10(P< 0.001), 死亡的HR=0.22(P=0.05); 对dMMR非结直肠癌反应与dMMR结直肠癌相似, 免疫相关的客观有效率为71%、免疫相关的无进展生存率为67%; 全外显子测序显示每个dMMR肿瘤平均有1 782个体细胞突变, 而在pMMR只有73个(P=0.007); 高负荷体细胞突变与PFS的延长相关(P=0.02)。研究显示MMR状态预测Pembrolizumab免疫节点阻断的临床获益, 为进一步PD-1抑制剂用于结直肠癌的Ⅲ 期临床研究奠定基础。

2015年在晚期胃癌被寄以厚望的c-MET通路抑制剂全线失败, HGF-R单抗Onartuzumab以及肝细胞生长因子单抗Rilotumumab联合化疗在晚期胃癌一线的METGastric[11]和RILOMET-1研究[12]均报阴性结果, 评估拉帕替尼联合CAPOX在HER2扩增的晚期胃癌一线疗效的TRIO-013/LOGiC研究[13]也告失败。

然而, 免疫治疗在晚期胃癌治疗却初露曙光。一项评估PD-L1单抗Pembrolizumab在晚期胃癌安全性和疗效的KEYNOTE-012研究显示[14], 对PD-L1阳性的复发或转移的胃或胃食管连接部腺癌总有效率为22%, PD-1表达水平与总有效率相关(P=0.10); 6个月无进展生存率为24%, 6个月OS为69%; 且安全性可控。PD-L1阳性对富集有效人群有重要意义, 该研究结果支持PD-L1单抗具有在晚期胃癌进一步研究的价值和前景。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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