1.1.1 研究对象

确诊为失代偿性心力衰竭的患者。

1.1.2 干预及对照措施

试验组除常规抗心力衰竭药物治疗外, 还接受静脉内注入左西孟旦治疗, 注入时间为24 h内, 间隔时间及剂量不限, 对照组为仅接受心力衰竭规范化药物治疗及安慰剂或其它正性肌力药(如多巴酚丁胺)。

1.1.3 结局指标

主要结局指标为:①左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF); ②脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP); ③纽约心脏病心功能分级(New York heart association, NYHA); ④病死率(mortality rate, MR)。以上指标均可通过超声心动图、实验室检查获得。

1.1.4 研究类型

关于间断静脉内注入左西孟旦治疗心力衰竭的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)。

1.1.5 排除标准

(1)非随机对照试验; (2)虽为随机对照试验但对照组观察指标未列出数据的试验; (3)心肌梗死后心力衰竭; (4)患者心力衰竭后4周内应用正性肌力药; (5)结局指标非血流动力学参数或病死率; (6)口服左西孟旦。

以中文关键词“ 左西孟旦、心力衰竭、间断注入或持续注入” 检索中国知网、万方数据库、维普资讯等电子数据库中关于间断静脉内注入左西孟旦治疗心力衰竭的随机对照试验, 同时追索纳入文献的参考文献。以英文关键词“ levosimendan、heart failure、intermittent infusion or repeated infusion” 从PubMed、Cochrane 图书馆、Elsevier、Wiley、Web of Science、CNKI、万方数据库中检索符合上述条件的研究, 检索时限为自建库至2015年1月。文献检索步骤:(1)检索PubMed、Cochrane 图书馆等相关的系统评价/Meta分析; (2)在PubMed、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、维普资讯等中英文数据库中检索相关的原始论文, 并对所获文献文题、摘要、所用关键词及主题词进行分析, 以进一步确定文献检索的关键词; (3)运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索, 如果摘要初步符合纳入标准, 则进一步查找并阅读全文; (4)通过所获文献后附参考文献进一步完善检索。

根据上述纳入和排除标准获取关于静脉内注入左西孟旦治疗心力衰竭的全文, 独立完成阅读评价是否纳入研究。所提取的内容包括:作者、发表年限、年龄、男性所占比例、随访时间、各组的样本量、分组方法、基础血流动力学参数等基线指标; 左西孟旦注入特点及间隔时间; 结局指标包括: LVEF、MR、 NYHA、BNP等。

所有研究均经3名评价员按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[14]独立完成, 不一致的地方通过讨论达成一致。评价内容包括:①随机方法是否正确; ②分配方案是否隐藏; ③是否采用盲法; ④结果数据是否完整; ⑤有无选择性报告结果; ⑥有无其他偏倚。完全满足上述标准, 发生偏倚可能性最小, 为A级; 部分满足上述标准为B级; 完全不满足上述标准为C级, 发生偏倚可能性最大。

应用RevMan5.2软件对血流动力学参数等指标进行Meta分析。首先通过􀱽2检验和I2检验进行异质性分析, 若P> 0.1, I2< 50%认为各研究具有同质性, 可应用固定效应模型分析; 若P≤ 0.10, I2≥ 50%则认为各研究间存在异质性, 根据可能出现的异质性来源, 以亚组分析进行合并统计量的计算; 若找不出异质性来源, 则可放弃Meta分析改为描述性分析, 使用随机效应模型。应用绘制漏斗图的方法评价是否对称, 进而评估可能的发表偏倚。

对于计量资料, 测量工具相同时可采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)作为效应量进行评估, 其能够消除多研究间绝对值的大小对合并量的影响, 同时因原始单位的统一能够真实地反映试验的效应。各指标单位不一致或均数相差较大时则以标准均数差(standardized mean difference, SMD)作为效应量进行评估, 其不仅消除了某研究的绝对值大小的影响, 而且还消除了测量单位对结果的影响。计数资料则采用相对危险度(relative risk, RR)进行分析。RR、WMD 和 SMD 均以95%可信区间(confidence intervals, CI)表示。

以上述关键词检索, 初始得到14篇文献(全部为英文), 通过限定RCT、临床试验排除4篇基础研究、非RCT, 阅读余下10篇文献的题目、摘要排除2篇对照组未给出结局指标数据的研究, 仔细阅读余下8篇研究的全文, 均符合纳入和排除标准, 最终纳入8篇关于间断静脉内注入左西孟旦治疗心力衰竭的RCT。文献检索流程见图1。

图1

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	图1 文献检索流程

本试验共纳入8个随机对照研究, 所有试验组病例心力衰竭后均行间断静脉内注入左西孟旦治疗, 对照组在常规抗心力衰竭药物的基础上再给予安慰剂或其它正性肌力药(如多巴酚丁胺)治疗, 用超声心动图、侵入性血流动力学检测及实验室检查测定结局指标。Mavrogeni^[15]研究在最后一次注入左西孟旦前后除用超声心动图评价患者心功能外, 还做了特殊活动问卷调查以评价患者症状改善情况。Bonios^[16]研究比较了左西孟旦与多巴酚丁胺以及两者联合作用的效果。Malfatto^[17]研究以24 h内注入呋塞米作为对照, Berger^[18]以PGE1作为对照, Altenberger^[19]、Levin^[20]以安慰剂作为对照。Nanas^[21] 研究的对照组未给出血流动力学参数等数据, 第一次干预时试验组持续24 h注入多巴酚丁胺后再给予24 h的左西孟旦。3项研究^{[15, 21, 22]}注入左西孟旦时先给予一定的负荷量, 而Berger^[18]研究视血压情况决定是否给予负荷量。Levin^[20]研究虽为RCT, 但未给出年龄、性别及血流动力学指标的基础值。

共461例, 平均年龄63岁, 男性占78.7%, 基础左心室射血分数22.8%; 左西孟旦注入方法:经静脉内注入, 间隔时间及注入次数不限; 对照组为安慰剂或其它抗心力衰竭药物。各研究的其他特征见表1。

表1

表1

表1 纳入研究的一般特征

表1 纳入研究的一般特征

根据Cochrane协作网推荐的风险评估方法, 纳入的8项研究基线具有可比性, 但均有不同水平的偏倚(见图2、图3)。8项研究中1项^[21]为非随机对照试验, 1项^[19]详细描述了随机数字分配方法和分配隐藏, 1项^[19]严格运用双盲法, 1项^[15]运用了评价者单盲, 所有研究无选择性报道结果, 1项研究^[20]未完整报道研究结果。就每项研究而言, Altenberger^[19]的研究为低偏倚风险, 5项研究^{[15, 16, 17, 18, 22]}为中偏倚风险, 2项研究^{[20, 21]}为高偏倚风险。

图2

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	图2 纳入研究产生偏倚风险项目所占百分比

图3

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	图3 纳入研究偏倚风险项目

2.4.1 对LVEF的影响

5个研究比较了LVEF较基线值的变化量, 经RevMan5.2 软件统计分析的结果提示:间断注入左西孟旦组LVEF明显增加(WMD=4.27%, 95%CI 2.51%~6.04%, P=0.26, I2=25%, 见图 4), 差异有统计学意义(P< 0.000 01)。

图4

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	图4 间断静脉内注入左西孟旦对LVEF 的影响

2.4.2 对MR的影响

8项研究均比较了患者的病死率, 试验组与对照组相比远期死亡率明显减少 [RR=0.37, 95%CI 0.25~0.45, P=0.93, I2=0%, 见图5], 差异有统计学意义(P< 0.000 01)。

图5

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	图5 间断静脉内注入左西孟旦对短期和中期病死率的影响

2.4.3 对BNP和NYHA的影响

4项研究比较了NYHA较基线的变化量, 试验组较对照组相比存在异质性(见图6, P=0.000 1, I2=86%)。仅3项研究比较了BNP较基线的变化量, 如图7示。BNP、NYHA组间的组间比较, 由于研究较少, 无法进行异质性分析消除异质性。导致这种现象的原因可能是:①纳入的研究少, 且一部分研究未进行BNP、NYHA分析; ②NYHA级别的判定受非客观因素影响; ③患者的个体差异大; ④左西孟旦注入的间隔时间、剂量、次数及随访终点不一致。因此, 大样本、高质量、多中心的随机对照试验是非常有必要的。

图6

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	图6 间断静脉内注入左西孟旦对纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）的影响

图7

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	图7 间断静脉内注入左西孟旦对脑钠肽（BNP）的影响

通过依次舍掉单个试验进行敏感性分析, 评估总体LVEF的WMD、MR的RR的稳定性, 舍掉单个试验后合并结果的方向并无明显改变, 因此认为Meta 分析的结果可靠性。从图8、9中可以看出漏斗两侧的分布基本对称。

图8

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	图8 间断静脉内注入左西孟旦对LVEF 的影响的漏斗图

图9

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	图9 间断静脉内注入左西孟旦对MR 影响的漏斗图

本试验共纳入8个随机对照研究, 所有试验组病例心力衰竭后均给予常规抗心衰药物治疗, 如β 受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、胺碘酮等。除此之外试验组还接受间断静脉内注入左西孟旦治疗, 间隔时间、注入次数及剂量不限, 对照组还接受安慰剂或多巴酚丁胺等治疗。结果显示:试验组LVEF、MR较对照组明显改善[WMD=4.27%, 95%CI 2.51%~6.04%, P=0.26, I2=25%; RR=0.37, 95%CI 0.25~0.45, P=0.93, I2=0%], 差异均有统计学意义(P< 0.000 01)。试验组BNP及NYHA较对照组相比差异无统计学意义。8项研究基线具有可比性, 但均有不同水平的偏倚(见图2和图3)。根据Cochrane协作网推荐的风险评估方法, Altenberger^[19]的研究为低偏倚风险, 5项研究^{[15, 16, 17, 18, 22]}为中偏倚风险, 2项研究^{[20, 21]}为高偏倚风险。

有研究证实左西孟旦24 h内持续注入能够提高患者的短期生存率, 却对长期生存率没有影响, 而间断应用左西孟旦的安全性和有效性鲜有研究, 尚需进行大样本的随机对照临床试验, 以进一步明确间断应用左西孟旦的安全性及效果^[13]。本研究通过对8个研究结果进行Meta分析证实了间断静脉内注入左西孟旦对失代偿性心力衰竭心功能的恢复及长期生存率具有明显的作用, 因而为临床左西孟旦的应用提供了更好的证据。

本研究通过对8项随机对照试验进行荟萃分析发现持续应用左西孟旦能够明显改善心功能, 提高心力衰竭后生存率, 但尚存在以下不足:①其中2项试验^{[20, 21]}并非高质量、标准化的随机对照试验。②1项试验^[20]资料不全, Nanas研究^[21]未能列出随访末期对照组结局指标数据。③左西孟旦注入间隔时间、次数、剂量未能统一, 可能导致研究结果存在偏倚风险。④各个试验中对照组所给干预不一致(如安慰剂、多巴酚丁胺、利尿剂、右旋糖苷、PGE1)。若想获得可靠的研究结果, 尚需大样本、高质量的研究予以证实。

许多研究^{[23, 24, 25, 26]}证实左西孟旦在治疗急性充血性心力衰竭的临床症状、血流动力学参数及预后方面是非常有效的。而后来有学者^[27]质疑这些患者的长期预后, Mebazaa^[13]研究表明24 h持续注入左西孟旦对心力衰竭患者的长期生存率无影响, 本研究所纳入的文献^{[15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]}均证实左西孟旦具有改善预后降低死亡率的作用。这些结果的不同可能与方法的差异有关[28]。因此, 左西孟旦用于临床实践还有待通过大规模的随机对照试验, 深入评价其安全性、有效性。在应用左西孟旦的同时, 如何减少及消除其不良反应(如头痛、低血压、室性心动过速等), 提高患者生活质量, 是亟待解决的问题。