HR阳性乳腺癌患者新辅助内分泌治疗可缩小肿瘤, 减少手术范围, 提高保乳率, 毒性更低, 患者更容易耐受。新辅助内分泌治疗最初应用于不适合化疗和手术、机体状况不良的老年乳腺癌患者^{[1, 2]}。几个大型新辅助内分泌治疗临床研究（P024试验^[3]、PROACT试验^[4]、IMPACT试验^[5]和 ACOSOG Z1031试验^[6]）入组的患者主要为绝经后HR阳性乳腺癌患者。对于绝经前的乳腺癌患者, 新辅助内分泌治疗正在探索阶段。Barbie等的研究表明, HR阳性乳腺癌患者, 新辅助内分泌治疗对绝经前和绝经后乳腺癌的治疗反应是相似的^[7]。2015年的圣加仑会议共识^[8]指出： Luminal A型乳腺癌患者对化疗不敏感, 专家普遍不建议行新辅助化疗, 只有在保乳手术不能实施的情况下考虑新辅助化疗, 对于内分泌治疗敏感的绝经后患者, 新辅助内分泌治疗是合理有效的。

芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）新辅助内分泌治疗临床试验表明经过3~12个月的治疗, 客观缓解率为40%~80%, 5%~10%的患者出现早期进展性疾病^[9]。总的来说50%~90%的患者经过AI内分泌治疗后适合保乳手术。AI新辅助内分泌治疗6个月、8个月或12个月疗程的疗效均优于4个月^{[10, 11, 12]}。许多新辅助内分泌治疗试验, 术前给予患者3~4个月的内分泌治疗。Dixon等的一项临床研究纳入绝经后女性乳腺癌患者（中位年龄78岁）, 可手术局部晚期雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性患者给予3个月及以上的来曲唑新辅助内分泌治疗^[13]。3个月后, 182例中63例继续内分泌治疗, 肿瘤体积进一步缩小, 与3个月疗程相比反应率提高（83.5% vs. 69.8％）, 保乳率提高（72% vs. 60%）。由Llombart-Cussac等^[14]实施的Ⅱ 期临床试验表明新辅助内分泌治疗达到临床反应的中位时间为3.9个月, 最大临床疗效中位疗程时间为4.2个月, 三分之一患者治疗最大化时间超过6个月, 该试验表明4~6个月新辅助内分泌治疗可评估疗效, 个体化的治疗时间更适合提高疗效。2015年的圣加仑会议共识^[8]指出：新辅助内分泌治疗是根据疗效、不良反应及并发症综合评估进行的个体化治疗。大多数专家建议应该持续4~8个月或至治疗反应最大化。

过去, 新辅助治疗期间抗肿瘤效果通过乳腺钼靶和B超来监测。相比CT和PET, 乳腺MRI应用越来越广泛, 这些监测手段假阳性率和假阴性率仍然存在。需联合几种评估方法平行评价新辅助治疗抗肿瘤疗效来决定个体手术的最佳时间窗。

新辅助治疗可以提高保乳率, 可以用来评估预后, 对肿瘤起疗效预示着长的无病生存期。在局部晚期乳腺癌新辅助治疗后抗肿瘤效果的病理学评估已成为重要手段^[15]。新辅助内分泌治疗后有病理性变化[病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）和病理部分缓解（pathologic partial response, pPR）]与无变化患者的无病生存期比较差异有统计学意义^[16], 预后优于无变化患者。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）提出, pCR可以合理预测临床获益, 因此可用来评估新辅助治疗的疗效。一项荟萃分析表明^[17], pCR不能替代乳腺癌的无病生存率（disease-free survival, DFS）和总生存率（overall survival, OS）作为治疗终点。然而pCR可以作为特定治疗方案如剂量密集方案以及特定类型乳腺癌治疗如三阴性乳腺癌及人类表皮生长因子受体2（human epithelial growth factor receptor 2, HER2）阳性型乳腺癌的疗效评估。pCR是新辅助化疗追求的目的, 但在HR阳性的患者中, pCR率低, 仅有2%~10%^{[18, 19]}。因此需要其他病理学评分系统评估新辅助内分泌治疗的效果。

4项研究比较新辅助化疗与内分泌治疗的疗效^{[20, 21, 22, 23]}, 新辅助内分泌治疗和新辅助化疗临床反应率分别为48%~89% 和64%~85%, 其中3项研究入组患者仅为HR阳性患者^{[20, 21, 22]}, 其中Semiglazov等的临床研究入组239例绝经后HR阳性患者, 该临床试验表明：新辅助内分泌治疗（AI）的疗效[客观缓解率（overall response rate, ORR）和保乳率]至少与新辅助化疗相当^[22]。另外Alba等的95例HR阳性乳腺癌患者的回顾性研究中, 新辅助内分泌治疗组和新辅助化疗组临床反应率无显著差异（P=0.075）^[20]。

目前新辅助内分泌治疗的方案主要是他莫昔芬与第三代AI。目前使用的第三代AI主要有三种, 分别为非甾体类：阿那曲唑和来曲唑; 甾体类：依西美坦。新辅助内分泌治疗临床研究主要集中在他莫昔芬与第三代AI之间的疗效对比。

生物学标志物对于新辅助治疗的乳腺癌患者具有预测疗效的价值, 其中包括HR表达水平^{[5, 32, 33]}, 肿瘤组织学分级^[34], 组织类型^[18]和增值指数如Ki-67^[35]等。

两大在绝经后ER阳性乳腺癌患者展开的随机新辅助内分泌试验IMPACT试验及Ellis等的Ⅲ 期临床试验结果支持ER表达水平与新辅助内分泌治疗反应率有关^{[5, 32]}。ER高表达患者新辅助内分泌治疗反应率也高^{[5, 32]}。ER表达水平越高, 新辅助内分泌治疗后2周和12周后Ki-67下降水平也明显^[35]。另外, ER和孕激素受体（progesterone receptor, PR）与新辅助化疗反应率也可能有关联。Colleoni等回顾性分析553例乳腺癌患者新辅助化疗后内分泌治疗高反应率的患者（ER和PR≥ 50%）, 未出现pCR; ER或PR（0~49%）患者中pCR 3.3%; HR阴性患者pCR可达17.7%（P< 0.000 1）^[33]。

新辅助治疗前, 局部晚期乳腺癌患者Ki-67测定预测化疗疗效。大数据回顾性研究指出, 多变量分析中, Ki-67基线水平高是预示pCR的独立因素^{[34, 36]}。新辅助化疗后Ki-67的表达水平与预后有关, 新辅助化疗后Ki-67表达水平越高, 无病生存越差^{[37, 38]}。近期临床研究表明, Ki-67可预测ER阳性乳腺癌患者新辅助内分泌治疗疗效。新辅助内分泌治疗后Ki-67水平可作为治疗疗效的标志物, 具有重要的预后评估价值。新辅助内分泌治疗后的PEPI评分（术前内分泌治疗预后指数preoperative endocrine therapy prognosis index）可以有效评估HR阳性乳腺癌患者个体内分泌治疗反应, 可以使一部分患者术后免于化疗。IMPACT试验^[5], 淋巴结阴性、PEPI评分为0的患者（低Ki-67表达水平和ER高表达）无复发^[39]。

显然, 每个独立临床病理部门检验结果的一致性、可重复是非常重要的。ER、PR和Ki-67测定必须要有统一的指南。

乳腺癌基因检测已被运用于新辅助治疗反应率的预测^[40]。基因检测包括扩增基因、ER、PR、调控基因, 如21基因检测等, 复发风险评分也许更具预测价值。比起免疫组化, 基因检测更具准确性。ER阳性乳腺癌中, PAM50分型分析可以区分出适合新辅助内分泌治疗的患者, 可排除非Luminal类型内分泌抵抗肿瘤^[6]。然而, 对大多数患者进行基因检测是难以实施的。目前, ER阳性乳腺癌基因检测仍然是不足以区分哪些患者可免于化疗, 哪些患者化疗后可达到pCR。而免疫组化的检测相比基因检测更容易推广^[41]。Luminal A型乳腺癌（ER阳性/PR阳性, HER2阴性, Ki-67≤ 14%）也许是非常适用新辅助治疗的乳腺癌亚型, 但是Luminal A型未被常规用于新辅助治疗研究的入组患者的标准。

新辅助内分泌治疗和化疗都能起到肿瘤降期提高保乳率的作用。对于HR阳性低复发风险的乳腺癌患者, 新辅助内分泌治疗与化疗疗效相当, 患者更容易耐受, 因此新辅助内分泌治疗对于不适化疗、HR阳性乳腺癌患者来说不失为理想的选择。多项研究越来越清楚地表明AI比他莫昔芬更具优越性, 尤其对于绝经后的乳腺癌患者。更长疗程新辅助内分泌治疗似乎更能实现更高临床反应率并提高保乳率。新辅助内分泌治疗的最合适人群, 最佳药物选择或搭配, 最佳治疗疗程, 与靶向药物联合, 新辅助内分泌药物耐药, 可靠疗效预测因子等一系列问题仍有待进一步探索。中国乳腺癌患者发病于绝经前的妇女较多, 目前新辅助内分泌治疗临床研究主要集中在绝经后患者, 绝经前新辅助内分泌治疗是否和绝经后患者一样起到相当的疗效, 仍有待进一步探索。