近日在《Science》杂志上发表的一篇关于癌症免疫疗法取得突破成果的文章引发了各大媒体的争相报道, 一经在线发表便被不断刷屏。该研究由英国伦敦大学领导的科学家小组利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）分析了数百名患者的基因数据。最终证明肿瘤新抗原（neoantigens）瘤内异质性（intra-tumor heterogeneity, ITH）的存在、克隆源性新抗原（clonal neoantigens）数量过少、亚克隆源性新抗原（subclonal neoantigens）数量增加可能是导致anti-PD1/CTLA4免疫治疗疗效下降的根本原因。该研究的发现对未来实现精准免疫治疗提供了重要的依据。

该研究首先探讨了新抗原瘤内异质性对抗肿瘤免疫的影响。作者综合分析了139例肺腺癌患者肿瘤新抗原的瘤内异质性及克隆源性新抗原数量与患者总生存时间的关系, 结果证明克隆源性新抗原数量越多且瘤内异质性越少的患者获得显著延长的总生存时间。

作者进一步分析新抗原瘤内异质性及克隆源性新抗原数量与免疫相关基因表达的相关性, 结果发现, 新抗原瘤内异质性越低、克隆源性新抗原数量越多, 肿瘤标本中PDL1及促炎症相关基因如IL-6、IFN-γ 表达越高, 这一结果表明克隆源性新抗原可能与炎症肿瘤微环境中的激活的效应T细胞相关, 也可能由免疫检查点分子及其配体诱导表达。

进一步研究发现, 在早期非小细胞肺癌中, CD8+肿瘤浸润淋巴细胞对克隆源性新抗原具有显著免疫反应, 且具有更高的PD1表达。作者分析了对31例非小细胞肺癌患者及135例黑色素瘤患者分别接受anti-PD1及anti-CTLA4免疫治疗的疗效。结果表明克隆源性新抗原越高ITH越低的患者免疫治疗疗效明显增加。对获得显著疗效的患者进行外周血分析也检测出被T细胞所识别的克隆源性新抗原。

通过对信号通路及临床信息的分析, 作者认为绝大多数克隆源性新抗原可能来源于吸烟诱导的突变抗原。PDL1的表达状态与新抗原的瘤内异质性及克隆源性新抗原数量也具有显著相关性。高表达PDL1患者新抗原的瘤内异质性较低且克隆源性新抗原数量增多。

鉴于临床中有部分患者虽然具有较高的突变总量却仍然表现为免疫治疗反应较差的情况。作者分析认为这部分患者可能是因为多线放化疗导致肿瘤内存在较多非克隆源性新抗原（亚克隆源性新抗原）, 最终导致克隆源性新抗原比例下降致使免疫治疗疗效下降。然而具体的机制仍需进一步研究。

尽管之前的研究证明PDL1的表达与免疫治疗相关, 然而keynote001等研究证明即使PDL1阳性表达超过50%, 免疫治疗疗效仍徘徊在45%左右。最近有研究发现肿瘤突变总负荷与免疫治疗疗效显著相关, 但是, 临床中仍有相当一部分患者具有较高的突变量却依然无法获得理想的免疫治疗疗效。本研究首次证明了影响免疫治疗疗效的两个关键因素：（1）肿瘤新抗原瘤内异质性; （2）克隆源性新抗原数量。只有那些新抗原瘤内异质性较低, 且同时具有较多数量克隆源性新抗原的患者才可能从免疫治疗中最终获益。这一结果对未来实现精准免疫治疗提供了有力证据。