2014年7月, 美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas, TCGA）在《Nature》上发布了230例可切除肺腺癌的包含DNA、mRNA、microRNA水平的综合基因谱分析结果。通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析, 发现约4%（10/230）肺腺癌因MET基因DNA水平第14外显子剪接区域（splice-sites）的突变导致MET第14外显子在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失（exon 14-skipping）^[1]。

2015年5月, 《Cancer Discovery》上同期发表两篇关于MET exon14-skipping突变的报道。Paik 等^[2]在178例Ⅳ 期肺腺癌中发现8例MET exon14缺失（发生率约4%）, 4例患者接受Crizotinib或Cabozantinib获得1例完全缓解和3例部分缓解。

Frampton等通过综合癌基因谱分析在38 028例肿瘤中发现了224例MET exon14缺失（发生率约0.6%）, 其中发生率较高的癌症依次为肺腺癌（3%）、其他肺肿瘤（2.3%）、脑胶质瘤（0.4%）及原发灶不明癌（0.4%）^[3]。

2015年7月, 刘学文等^[4]报道, 通过高通量测序及针对MET基因的靶向测序, 在36例肺肉瘤样癌中发现了8例（发生率约22%）MET exon14缺失。通过细胞实验证实应用MET抑制剂Crizotinib或siRNA能有效抑制MET exon14-skipping介导的下游信号激活和突变肿瘤细胞（Hs746T及H596）的生长、增殖。并且报道了1例肺肉瘤样癌接受Crizotinib治疗获得完全缓解（约80%）。

今年1月, Awad 等^[5]报道了28例MET exon14缺失肺非鳞癌（28/933, 约3.0%）患者的数据, 总结了MET exon14-skipped 患者的特点：（1）年龄（中位年龄72.5岁）大于EGFR突变（中位年龄61岁）和KRAS突变（中位年龄65岁）的患者; （2）与Ⅰ ~Ⅲ 期MET exon14-skipped 及Ⅳ 期MET exon14野生型病变比较, Ⅳ 期MET exon14-skipped往往同时伴有MET 扩增和MET蛋白高表达。

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）及其酪氨酸激酶受体MET（mesenchymal-epithelial transition factor）是重要的促癌基因及转移驱动基因。HGF-MET信号异常激活的主要方式包括：HGF过表达, MET扩增, MET蛋白过表达以及MET基因突变。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）组织中MET高表达非常常见。但是, 以MET高表达作为筛选NSCLC的生物标志物, 基于MET单抗Onartuzumab的Ⅲ 期（phase Ⅲ MET lung trial）和基于小分子抑制剂Tivantinib的Ⅱ 期（ARQ197-209）临床试验均以失败告终。MET扩增被证实为约5%的NSCLC患者第一代或第二代EGFR-TKI耐药的原因。2014年TCGA关于肺腺癌的基因组学研究发现MET扩增是约2.2%肺腺癌的关键驱动基因。2014年ASCO年会上有学者报道, MET/ALK/ROS1靶向抑制剂Crizotinib治疗MET扩增肺腺癌的Ⅰ 期临床试验结果证实约33%（4/12）患者获得部分缓解^[6]。

MET exon14编码的近膜结构域是MET的关键负性调控区, 包含一个半胱天冬酶裂解序列（ESVD¹⁰⁰²）和一个E3泛素连接酶c-CBL酪氨酸结合位点（Y1003）, 参与MET蛋白的泛素化和降解^[7]。近膜结构域的缺失可使MET蛋白泛素化障碍, MET降解率减低, 从而增加MET的稳定性并引起下游信号的持续激活。导致MET exon14在转录水平跳跃缺失的原因主要是MET exon14剪接区域（splice-site）的点突变或缺失突变（deletion）, 还有极少数是Y1003* 点突变。

从2014年7月TCGA发现肺腺癌MET exon14-skipping到现在约1年半时间, 关于MET exon14-skipping的研究报道达10多项。研究发现MET exon14-skipping 主要发生于肺非鳞癌中, 在肺腺癌中的发生率为3%~4%, 在晚期肺非鳞癌及高侵袭性肺癌亚型（如肺肉瘤样癌）中发生率更高。体外细胞实验证实抑制MET信号通路能够有效抑制MET exon14-skipped肿瘤细胞的生长和增殖。Crizotinib能有效抑制MET exon14-skipped Hs746T细胞生长增殖及关键下游信号AKT和ERK的激活, 而不能抑制MET-WT蛋白高表达细胞（Calu3和HCC827）和MET exon14-skipping和PIK3CA活化突变共存细胞（H596）的生长和下游通路激活。siRNA敲低MET也获得同样的结果^[4]。

更让人惊喜的是, 共计11例报道针对MET exon 14-skippded NSCLC予以Crizotinib或Cabozantinib治疗, 所有患者均获得部分缓解（n=10）或完全缓解（n=1）。基于上述研究发现MET exon14-skipping在NSCLC中较高的发生率及多个运用MET抑制剂治疗成功的案例, 一项关于Crizotinib治疗ALK或ROS1重排肺癌的Ⅰ /Ⅱ 期临床试验（ClinicalTrials.gov number： NCT00585195）已经开始同时纳入MET exon14-skipped 肺癌患者。

总之, 通过以MET exon14-skipped, MET扩增及MET exon14-skipped+MET扩增NSCLC分子亚型患者为研究对象, 进行MET-TKI或MET-Mabs的前瞻性临床研究, 证实MET exon14-skipping及MET扩增作为重要的肺癌治疗靶点将成为近年肺癌领域的热点之一, MET exon14-skipping也有望成为继EGFR、ALK之后, 肺癌靶向治疗领域中的又一颗巨星。