套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种好发于老年人的、具有独特生物学特性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin’ s lymphoma, NHL）, 在欧美国家发生率占NHL的3%~6%^[1], 而中国相对少见。传统治疗方案如CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）, 其中位总生存期（overall survival, OS）不足3年; 造血干细胞移植及利妥昔单抗的应用虽可延长部分患者的生存期, 但仍有近半数的患者在治疗后5年内复发, 故亟需积极探讨MCL的新药和新联合方案。

迄今, 欧洲肿瘤内科学会（ European Society of Medical Oncology, ESMO）和美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）尚未推出针对MCL的标准诊疗指南, 但是多数专家共识认为对于年轻患者推荐使用高剂量强度化疗包括自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）巩固。对于老年患者, 多推荐温和低毒的治疗策略, 此外, 约25%的MCL患者表现为惰性病程^[2]。因此, 对于初治高龄、肿瘤负荷低, 无任何临床症状的患者, 西方国家甚至推荐观察等待的策略, 对于复发难治患者, 特别是老年MCL患者, 治疗经验少, 预后差。近年来有关MCL新的临床研究报告和新的靶向药物有较大的进展, 特别是带来了一些新的治疗理念, 现就近年发表的MCL大型随机对照临床研究文章, 进行深入介绍和点评, 以飨读者。

从目前大多数发表文献来看, 密集强烈化疗虽然改善了疾病的缓解比例和远期生存, 然而, 相当比例的老年MCL患者并不能耐受此类密集化疗方案, 近期几宗大型临床研究为这部分患者的治疗方案选择提供了新的依据：（1）BR（Bendamustine + Rituximab）方案优于R-CHOP, 且不良反应较低; （2）硼替佐米可提高R-CHOP的临床疗效（VR-CAP）; （3）R-CHOP方案诱导缓解后给予利妥昔单抗维持（Rituximab maintenance, RM）治疗可使患者获益。

LYM-3002研究是目前的最新一项全球多中心Ⅲ 期随机对照试验, 目的是评价硼替佐米作为一线治疗药物的价值, 笔者所在单位作为第一大入组中心参加了本项国际多中心临床研究^[3]。最近, 《新英格兰医学杂志》发表了此研究的最新数据。共收治487例MCL患者, 中位随访40个月, R-CHOP组和VR-CAP组的中位无复发生存期（ recurrence-free survival, RFS）分别为14.4个月和24.7个月, P< 0.001; R-CHOP组和VR-CAP组的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为16.1个月和30.7个月, P< 0.001。研究表明R-CHOP组的完全缓解（complete response, CR）率显著低于VR-CAP组, 分别为42%和53%。R-CHOP组的中位总生存期为56.3个月, 而VR-CAP组中位总生存期在初步分析截止时仍未达到。当然VR-CAP组血小板减少的发生率偏高, 89%的患者曾在疗程的第10~14天输注血小板, 但由血小板减少导致出血事件发生率和下一疗程治疗延迟的发生率在两组相似。该研究首次证明, 对于老年MCL, 一线硼替佐米可以明显提高R-CHOP的近期和远期疗效, 值得我们进一步探讨。

鉴于MCL部分患者的惰性生物学行为, 因此, 含氟达拉滨方案仍是复发难治MCL中的有效方案之一, 欧洲套细胞淋巴瘤协作组发起一项旨在对比R-CHOP和FCR方案在初治老年MCL患者疗效的研究^[4]。该研究共入组560例年龄> 60岁的患者。第一次随机分组进入FCR组或R-CHOP组, 治疗后缓解的患者进行第二次随机分组, 分别进入利妥昔单抗组或干扰素维持治疗组。485例患者可评价疗效。FCR与R-CHOP方案的CR率相似（分别为40％和34%）, 总生存率却是FCR明显较R-CHOP低（47% vs. 62%, P=0.005）, 且第一疗程治疗后死亡的患者也较多（10% vs. 4%）。第二次随机分组后, 分别有155例和116例患者随机进入利妥昔单抗维持组（RM）或干扰素维持治疗组, 分析发现利妥昔单抗组的缓解维持时间显著优于干扰素维持组, 治疗4年后, 利妥昔单抗组仍有58%的患者持续缓解, 而干扰素组仅为29%, 4年总生存率差异无统计学意义, 分别为79%和67%。进一步亚组分析显示, 使用R-CHOP方案诱导联合RM维持治疗患者的总生存获益最大, R-CHOP+R 和R-CHOP +干扰素组患者的4年总生存率分别为87%和63%, P=0.005。RM组中位缓解维持时间为25个月, 而干扰素组仅为7个月。FCR方案在疗效和骨髓毒性方面较R-CHOP差, 故老年MCL不应推荐首选该方案, 如果临床需要采用, 必须特别注意不良反应、加强支持治疗和选择恰当的积累了, 这项研究最重要的贡献是明确了利妥昔单抗在MCL中维持治疗的地位, 同时, 在免疫化疗时代不建议干扰素作为维持治疗。本研究首次证明R-CHOP治疗MCL 缓解后, 加入Rituximab维持治疗是安全的, 可以获得比较理想的远期生存。

来那度胺是一种免疫调节剂, 它通过干扰肿瘤细胞和基质间的相互反应或刺激免疫效应器等机制发挥抗肿瘤的作用。它既可以直接诱导MCL细胞凋亡, 又可以增强利妥昔单抗对肿瘤细胞产生NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用。基于上述研究, Ruan等^{[5, 6]}发起了来那度胺联合利妥昔单抗一线治疗MCL的Ⅱ 期多中心临床研究, 该研究包括前期诱导化疗及后续的维持治疗两个阶段。来那度胺20 mg/天× 21天, 每28天为1疗程, 共12个疗程。利妥昔单抗在疗程的前4周每周1次, 然后每间隔一疗程使用一次直到疾病进展。2015年11月, 新英格兰医学杂志首次发表了该项研究并对其进行了后续报道^[7], 中位随访30个月, 共入组38例患者, 患者的中位年龄为65岁, 其中年龄> 70岁的患者占26%, 年龄> 80岁的患者占13%。所有患者均为Ann Arbor 分期Ⅲ /Ⅳ 期, 89%患者有骨髓侵犯。36例可评价疗效患者的有效率和CR率分别为92%和64％, 且随着维持期的持续治疗CR的患者仍有所增加。2年PFS率和总生存率分别为85%和97%。50%的患者出现了3/4级粒细胞减少, 一线治疗使用一个如此低剂量强度的方案却能够获得持续高的缓解率, 可以说是开创了非细胞毒免疫化疗一线治疗MCL的先河。而且, 其2年PFS相对优于R-CHOP、R-CHOP+干扰素维持治疗、R-CHOP+硼替佐米诱导或维持治疗、BR等方案, 这项研究首次证明不适合进行高强度化疗和自体造血干细胞移植的患者, 一线治疗选用非细胞毒化疗方案是高效安全的, 值得尝试探讨。

苯达莫司汀是一种在德国已使用超过20年的特殊的烷化剂类化疗药, 然而近年欧美才逐步批准其在临床广泛使用。StiL NHL1是一项由德国惰性淋巴瘤协作组发起的大规模随机对照临床试验, 该试验对比了BR和R-CHOP方案一线治疗惰性淋巴瘤的效果^[8]。中位随访45个月时, BR组的中位PFS显著优于R-CHOP组（69.5个月vs. 31.2个月, P< 0.000 1）。BR组耐受性较好, 3/4级血液学毒性低, 且脱发率为0, 但皮疹和发热较常见。第56届美国血液学年会上报道了该研究的7年随访结果^[9], BR和R-CHOP组总生存率无显著差异, 预计两组的10年总生存率分别为67.4% 和60.1%。对95例MCL进行亚组分析发现, 女性患者的CR率明显高于男性患者（42.1% vs. 28.6%）, 获得CR患者的10年总生存率明显比非CR患者高, 分别为72.6%和63.6%。

此外, 北美BRIGHT研究亦表明BR组的CR率和有效率均显著高于R-CHOP/R-CVP组^[10]。因此, 临床上可得到一线治疗MCL, BR并不比R-CHOP差的结论。所以高效、低毒无脱发, 不含蒽环类的BR组合, 具有广阔的临床应用前景。进一步的后续临床研究正在进行中。

综上所述, 近年老年初治MCL患者的临床研究取得了明显的进展, 患者可以有更多的方案选择, 如高效低毒Rituximab+Lenalidomide 或BR方案, 当然, 含硼替佐米的VR-CAP也是不错的方案, 上述诱导化疗获得缓解后, 建议Rituximab维持治疗, 是现阶段的老年MCL的主流治疗选择, 未来BTK抑制剂Ibrutinib等靶向治疗药物, 联合新的免疫化疗的临床研究正在进行中, 结果令人期待。