Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus Rituximab versus CHOP plus Rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas： An open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2013, 381（9873）：1203-1210.

1b。

利妥昔单抗联合包含环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的R-CHOP方案是目前治疗进展期惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin´ s lymphoma, iNHL）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）常用的一线方案。

研究表明, 苯达莫司汀单药或联合利妥昔单抗（Bendamustine plus Rituximab, BR）治疗复发难治淋巴恶性肿瘤具有良好的疗效及较低的毒性反应。

一线选择BR方案对于iNHL和MCL的长期疗效及安全性尚存在争议。

比较BR方案和R-CHOP方案作为一线治疗iNHL和MCL患者的有效性及安全性。

• 研究条件：来自德国的81个中心。

• 研究时间：2003年9月至2008年8月。

• 研究方法：开放性、多中心、随机、对照、非劣效性、Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：> 18岁, PS≤ 2, 组织学确诊为CD20阳性的MCL或iNHL, 包括1或2级滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）、淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma, LPL）（华氏巨球蛋白血症）、小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）以及边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）。所有患者既往均为Ⅲ /Ⅳ 期未接受治疗的MCL或iNHL, iNHL必须具有以下指征之一：①造血系统受累（血红蛋白< 100 g/L, 中性粒细胞计数< 1.5× 10⁹/L, 或血小板计数< 100× 10⁹/L）; ②B症状; ③高肿瘤负荷（3个累及区域> 5 cm或1个区域> 7.5 cm）, 大肿块影响脏器功能, 6个月内肿瘤体积增大50%, 高粘滞综合征。

• 干预措施：随机接受R-CHOP或BR方案治疗, 试验方案设计见图1。

• 评价指标：主要终点指标为无进展生存时间（progression-free survival, PFS）; 次要终点指标包括总缓解率（overall response rate, ORR）、完全缓解率（complete response, CR）、急性和迟发毒性、总生存期（overall survival, OS）、至下一次治疗时间、无事件生存期（event-free survival, EFS）。

图1

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	图1 BR和R-CHOP方案用于一线治疗MCL和iNHL的研究设计

中位随访时间45个月（范围29~57个月）, BR组的PFS显著长于R-CHOP组（69.5个月vs. 31.2个月, P< 0.000 1）, 进一步亚组分析各类型淋巴瘤, 除MZL外, BR组的PFS均显著长于R-CHOP组。两组ORR相似（93% vs. 91%）, 而BR组的CR显著高于R-CHOP组（40% vs. 30%, P=0.021）, 至下一次治疗时间BR组也明显长于R-CHOP组（P< 0.000 1）。BR组43人死亡, R-CHOP组45人死亡, 两组OS无显著差异。

R-CHOP组的严重毒副反应发生率为29%, 明显高于BR组的19%, 3/4级白细胞及中性粒细胞减少发生率也显著高于BR组（P< 0.000 1）。两种方案非血液系统的其他毒副反应发生率比较见图2。

图2

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	图2 两种方案非血液系统毒副反应发生率比较

BR一线治疗iNHL及MCL较R-CHOP方案的PFS更佳、毒性更小, 而OS无显著差异, 因此BR方案不劣于R-CHOP方案, 且具有更小的毒副反应。

iNHL占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%~40%, 恶性程度低, 发展缓慢, 多次复发并可进展为侵袭性淋巴瘤, 常规化疗可在一定程度上获得缓解, 但长期随访OS并无显著改善。MCL作为一种侵袭性极强的淋巴恶性肿瘤, 进展迅速, 对化疗敏感但最终难免复发。近年来, 淋巴瘤治疗方案不断优化, 对于年轻患者, 着重于加大化疗强度, 提高治疗有效率; 对于年老体弱的患者, 强调低强度化疗, 应用分子靶向药物替代高强度化疗, 延长缓解时间。由于iNHL及MCL好发于老年患者, 选择合适的化疗方案、最大限度地降低化疗的毒副作用、延长患者的生存时间、提高患者的生活质量成为研究重点。

苯达莫司汀单药或联合利妥昔单抗在复发难治iNHL及MCL中显示出良好的疗效及安全性。因此, 来自德国的多中心前瞻性研究比较了一线R-CHOP方案与BR方案治疗iNHL及MCL的疗效和安全性。共入组549例确诊为iNHL或MCL患者, 275例接受6周期R-CHOP方案, 274例接受6周期BR方案, 最终结果显示BR方案的中位PFS以及至下一次治疗时间均显著长于R-CHOP组, CR也显著高于R-CHOP组, 而OS无显著差异。进一步分析其他危险因素, 无论患者年龄> 60岁或≤ 60岁, BR均较R-CHOP显著延长PFS; 而在FL中, 无论FLIPI评分高低, BR组的PFS均较长。该研究另一结论为BR方案的3/4级血液学毒性及重度感染的发生率显著低于R-CHOP组; 此外, 在BR组中没有1例患者出现脱发, 而在R-CHOP组脱发的发生率为100%, 虽然化疗引起的脱发并不是影响寿命的副反应, 但却严重影响患者的生活质量。两组第二肿瘤发生率相似, 但由于较短的随访时间及较少的样本量, 并不能判断BR是否会引起第二肿瘤的发生率增高。

近期, 另一项来自加拿大的BRIGHT多中心临床试验同样比较了BR与R-CHOP（R-CVP）治疗初诊iNHL和MCL的疗效, BR组的CR显著高于R-CHOP组（40% vs. 26%, P=0.033）, R-CHOP组的3/4级中性粒细胞减少及周围神经病变发生率高于BR组, 而感染的发生率并未较BR组高。因而BR的疗效不劣于R-CHOP, 而毒副反应尚可接受, 该结论与评价文章相似。

该研究也同样存在一些不足, 如并未在诱导缓解后给予患者巩固维持治疗, 使得R-CHOP组患者的疗效差于同类临床试验结果, 同时中位随访时间较短, 病例数量较少等也限制了该研究结果的说服力。

总之, 从目前的证据来看, R-CHOP方案的疗效并不优于BR方案, 反而增高了严重不良事件的发生率, 对于老年或体能状态较差的患者更加倾向于选择BR方案。随着随访时间的延长以及更多大样本临床试验的开展, 可以帮助研究者更好地选择适合不同患者的个体化治疗方案。