Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2012, 367（6）：520-531.

1a。

• 套细胞淋巴瘤常见于老年人, 发病中位年龄为65岁, 诊断时通常发现多个部位受累, 包括多发淋巴结, 脾脏, 骨髓以及胃肠道。

• 即使经过化疗或免疫治疗, 完全缓解率仍然很低, 大多数患者在2~3年内出现复发或者进展, 总生存期不超过5年。

• 需要更有效的诱导方案来提高疾病缓解率, 诱导治疗后需要更好的方案来延长缓解期。

评价R-CHOP对比R-FC诱导治疗、α 干扰素对比利妥昔单抗单药维持治疗的疗效。

• 研究条件：欧洲8个国家的多中心参与。

• 研究起止时间：2004年1月至2010年10月。

• 研究方法：多中心、随机、对照研究。

• 研究对象：

入组标准：病理学证实为套细胞淋巴瘤的初治患者; 年龄≥ 65岁, 或者60~65岁不适合接受高强度化疗的患者; Ann Arbor分期为Ⅱ ~Ⅳ ; ECOG PS≤ 2分。所有患者签署知情同意书。

排除标准：白细胞计数< 2× 10⁹/L, 血小板计数< 100× 10⁹/L; 肝功能转氨酶在正常上限值3倍以上, 胆红素在正常上限值2.5倍以上, 血清肌酐在正常上限值2倍以上; 中枢神经系统侵犯, 既往自身免疫性全血细胞减少症, 其他肿瘤; 对鼠类抗体易产生过敏反应; 严重的心脏、肺、神经系统及内分泌系统疾病; 能阻碍研究进行的任何其他情况。

• 干预措施：研究分诱导治疗和维持治疗两个阶段, 诱导治疗有效的病例再接受维持治疗, 流程图见图1和图2。

图1

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	图1 诱导治疗的流程图

图2

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	图2 维持治疗的流程图 • 评价指标：主要终点指标为完全缓解率、缓解持续时间; 次要终点指标为总体有效率（overall response rate, ORR）、治疗失败时间、总生存期和毒性反应。

诱导治疗阶段R-CHOP组和R-FC组的疗效见表1。R-CHOP组的完全缓解率为34%, 而R-FC组为40%, 两者差异没有统计学意义（P=0.1）。在ORR方面, R-CHOP组为86%, R-FC组为78%, 两者的差异接近有统计学意义（P=0.06）。R-CHOP组的疾病进展率为5%, 低于R-FC组的14%（P=0.02）; 而R-CHOP组的总生存率高于R-FC组（62% vs. 47%, P=0.005）; 差异均有统计学意义。

表1

表1

表1 R-CHOP与R-FC组的疗效比较 指标 R-CHOP组 R-FC组 P值 完全缓解率 34%（81/239） 40%（98/246） 0.10 总体有效率 86%（206/239） 78%（192/246） 0.06 疾病进展率 5%（12/239） 14%（34/246） 0.02 总生存率 62% 47% 0.005 表中括号内数值为病例数。

表1 R-CHOP与R-FC组的疗效比较

在入组维持治疗的所有患者中, 利妥昔单抗组的中位缓解持续时间为75个月, 长于干扰素组的27个月（P< 0.001）, 但两组的总生存时间没有差异（利妥昔单抗组82个月, 干扰素组尚未达到中位生存时间, P=0.13）。经R-CHOP诱导治疗后的患者中, 虽然利妥昔单抗维持治疗组的中位缓解持续时间及总生存时间均尚未达到, 但目前已优于干扰素组（23个月, P< 0.001; 64个月, P=0.005）。

经R-CHOP诱导治疗的患者, 利妥昔单抗维持治疗组的中位缓解持续时间和总生存期均优于干扰素组, 优于未维持治疗组（中位持续时间：利妥昔单抗组尚未达到, 干扰素组23个月, 未维持治疗组9.5个月, P< 0.000 1; 中位总生存期：利妥昔单抗组尚未达到, 干扰素组64个月, 未维持治疗组24个月, P< 0.000 1）。

老年套细胞淋巴瘤患者, 经R-CHOP诱导治疗后进行利妥昔单抗维持治疗是有效的。

套细胞淋巴瘤起源于成熟B细胞, 在非霍奇金淋巴瘤中占3%~10%, 常见于老年人, 发病的中位年龄为65岁。其特殊的分子特征为t（11, 14）染色体易位、CyclinD1高表达, 具有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的临床特征, 临床上难以治愈。经过化疗或免疫治疗, 完全缓解率仍然很低, 即使经过自体造血干细胞移植, 仍不能改善远期预后, 大多数患者在2~3年内出现复发或者疾病进展, 总生存期不超过5年。因此, 需要更有效的诱导治疗方法来提高疾病缓解率, 诱导治疗后需要更好的维持治疗方案来巩固疗效, 延长疾病缓解时间, 提高总生存期。

这是一项来自欧洲的多中心、随机、对照研究^[1], 研究设计基于两点：诱导治疗和维持治疗疗效对比。自2004年1月至2010年10月, 共入组560例符合纳入标准的患者, 随机分为两组, 一组接受8疗程R-CHOP治疗, 一组接受6疗程R-FC治疗, 这两种方案是我们所熟悉的, 临床上常常使用。将两组治疗有效（完全缓解、不确定的完全缓解、部分缓解）的病例再进行二次随机, 一组接受α 干扰素维持治疗, 另一组接受利妥昔单抗维持治疗。主要终点指标为完全缓解率和缓解持续时间, 次要终点指标为ORR、总生存期及毒性反应。诱导治疗阶段, 最终纳入分析的R-FC组有246例, 其中98例完全缓解, 239例R-CHOP组中有81例完全缓解, 前者的完全缓解率并不高于后者（40% vs. 34%, P=0.1）。在总体有效率上, 两组没有差别（R-CHOP：86%, 206/239; R-FC：78%, 192/246; P=0.06）。R-FC组的疾病进展率为14%（34/246）, 高于R-CHOP组的5%（12/239）（P=0.02）。中位随访37个月, R-FC组与R-CHOP组的缓解持续时间是相似的（26个月vs. 28个月, P=0.5）, 然而, R-CHOP组4年总生存率远高于R-FC组（62% vs. 47%, P=0.005）, 可能与R-FC治疗后肿瘤控制不佳及毒副作用大有关。

诱导治疗有效的316例患者经二次随机进行维持治疗, 利妥昔单抗组每2个月接受一次利妥昔单抗375 mg/m²治疗, 直至疾病进展; 干扰素组接受α 干扰素 300万U每周3次, 直至疾病进展。利妥昔单抗组的疾病缓解时间长于干扰素组（75个月vs. 27个月, P< 0.001）, 而总生存期, 两组目前没有差别（利妥昔单抗组82个月, 干扰素组尚未达到, P=0.13）。进行分层分析时发现, 在R-CHOP组, 利妥昔单抗维持治疗组的中位缓解持续时间和总生存期长于干扰素组的23个月（风险比=0.4, 95%可信区间0.26~0.74, P=0.000 1）和64个月（风险比=0.39, 95%可信区间0.19~0.79, P=0.009 3）。随着随访时间的延长, 利妥昔单抗维持治疗可能更有优势。随后此文章对是否做维持治疗进行了分层分析, R-CHOP治疗组患者的疾病控制率和总生存期, 利妥昔单抗维持优于干扰素, 而干扰素优于未维持治疗组（疾病控制：风险比=0.41, 95%可信区间：0.26~0.25, P=0.000 1; 总生存期：风险比=0.48, 95%可信区间0.23~0.97, P=0.042 2）, 提示R-CHOP治疗后利妥昔单抗维持治疗可以改善预后。接受R-FC治疗的患者, 维持治疗对疾病缓解时间没有影响（中位疾病缓解时间：利妥昔单抗组75个月, 干扰素组35个月, 未维持治疗组24个月, P=0.27; 风险比=0.81, 95%可信区间0.47~1.38, P=0.437 2）; 在这组病例中, 干扰素维持治疗组的总生存期目前尚未达到, 但目前的趋势似乎优于利妥昔单抗维持治疗组, 优于未维持治疗组（P=0.028 7）。基于以上分析, 老年套细胞淋巴瘤患者接受R-CHOP治疗后行利妥昔单抗维持治疗可以提高生存期。

然而, 此研究仍然存在不足。首先诱导治疗可能存在偏倚。从文中可以看出, 入组患者最高年龄87岁, 诱导方案之一为R-FC方案, 对于高龄患者, 氟达拉滨30 mg/m², 血液学毒性之大, 势必影响治疗进程, 文中提到R-FC组约23%的患者未完成治疗, 而R-CHOP组为12%, 可能影响预后分析。因此, 实际临床工作中, 我们应根据实际情况对方案及用量进行调整。其次, 对于维持治疗的选择, 干扰素的副作用相对利妥昔单抗更多, 包括1~2级白细胞减少、血小板减少和乏力等, 中位维持治疗时间仅为7个月, 1年时已有49%患者终止维持治疗, 随之而来的是疾病进展, 最终死亡。而利妥昔单抗组中位维持时间为25个月, 副作用小, 能控制肿瘤并延长生存期, 此时利妥昔单抗维持已经显示出优势。

这项研究非常经典, 但随着肿瘤学家对套细胞淋巴瘤的进一步关注和深刻研究, 随着分子生物学的发展, 目前老年套细胞淋巴瘤已经有很多新的治疗方案。在一项多中心、随机、开放、非劣效性的前瞻性研究中, 苯达莫司汀（90 mg/m², d1、d2, 每4周一次）联合利妥昔单抗（375 mg/m², d1, 每3周一次）（BR方案）一线治疗惰性或套细胞淋巴瘤的中位无进展生存期为69.5个月, 远长于CHOP联合利妥昔单抗组（R-CHOP）的31.2个月（P< 0.000 1）, BR组的完全缓解率高于R-CHOP组（40% vs. 30%, P=0.021）, 而在血液学毒性（30% vs. 68%, P< 0.000 1）、感染（37% vs. 50%, P=0.002 5）、外周神经毒性（7% vs. 29%, P< 0.000 1）等副作用方面, BR组少于R-CHOP组^[2]。提示对比传统的R-CHOP方案, 苯达莫司汀联合利妥昔单抗能提高无进展生存期, 减少不良反应, 但总生存期没有差异。BR方案治疗后是否需要维持治疗?怎样维持?需要我们进一步探索。来那度胺（20 mg d1~d21, 每28天为一周期, 持续12周期, 维持治疗为15 mg）联合利妥昔单抗（375 mg/m², 第一个月每周一次, 以后每2个月一次, 共9次）治疗时, 总体有效率为92%, 完全缓解率为64%, 2年无进展生存期为85%, 2年总生存期为97%^[3]。其远期生存如何, 值得期待。

尽管很多临床研究前期已经得出令人鼓舞的结果, 但目前在国内大规模使用仍比较难, 原因在于药物来源及费用。现有的条件下, 老年套细胞淋巴瘤患者接受R-CHOP治疗再进行利妥昔单抗维持, 可以提高远期生存。如今, 很多新的靶向药物如硼替佐米、依鲁替尼、西罗莫司及来那度胺已用于复发的套细胞淋巴瘤。正如来那度胺一样, 未来, 这些药物也可能可以作为一线治疗, 药物联合可能取得更好疗效, 期待相关临床试验的开展。