Robak T, Huang H, Jin J, et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma[J]. N Engl J Med, 2015, 372（10）： 944-953.

1b。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米初始批准用于复发的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的治疗, 单药治疗可提高其缓解率（response rate, RR）、无进展生存率和总生存率（overall survival, OS）, 副作用也是可控的。硼替佐米代替初治MCL一线治疗方案R-CHOP中的长春新碱是否可提高疗效尚不明确。

对比R-CHOP和VR-CAP方案在不适合移植的初治MCL中的有效性和安全性。

• 研究条件：欧洲、亚洲、北美、南美的28个国家128个机构参与的LYM-3002研究。

• 研究起止时间：2008年5月至2011年12月。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照研究。

• 研究对象：487名患者入组。入组标准为：成人、首次诊断、Ⅱ ~Ⅳ 期、不适合移植的MCL患者。

• 干预措施：患者按1∶ 1的比例随机分配到两组。一组接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案, 另一组接受VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）方案。均为6周期化疗, 每21天为1周期。

• 评价指标：主要终点指标为无进展生存期（progression-free survival, PFS）、次要终点指标为RR和OS。

487名患者入组, 最终中心病理复审确诊为MCL的有471名。患者的一般临床资料见表1。

表1

表1

表1 患者的临床资料 指标 R-CHOP组（病例数 = 244） VR-CAP组（病例数 = 243） 所有患者（病例数 = 487） 年龄 中位年龄（岁） 66 （34~82） 65 （26~88） 66 （26~88） ≥ 60岁病例数（%） 177 （73） 178 （73） 355 （73） 男性病例数（%） 182 （75） 178 （73） 360 （74） 种族[病例数（%）] 白种 172 （70） 151（62） 323 （66） 亚洲 68 （28） 88 （36） 156 （32） 其他 4（2） 4 （2） 8 （2） MIPI危险分层[病例数（%）] 低危 70 （29） 76 （31） 146 （30） 中危 93 （38） 96 （40） 189 （39） 高危 80 （33） 71 （29） 151 （31） 数据丢失 1 （< 1） 0 1 （< 1） 诊断时的分期[病例数（%）] Ⅱ 期 16 （7） 12 （5） 28 （6） Ⅲ 期 42 （17） 49 （20） 91 （19） Ⅳ 期 186 （76） 182 （75） 368 （76） 乳酸脱氢酶[病例数（%）] 86 （35） 88 （36） 174 （36） 骨髓侵犯[病例数（%）] 171 （70） 165 （68） 336 （69） 结外病变[病例数（%）] 137 （56） 139 （57） 276 （57） 组织学类型[病例数（%）] 母细胞样 28/239 （12） 25/236 （11） 53/475 （11） 结节状 97/239 （41） 109/236 （46） 206/475 （43） 不适合移植的原因[病例数（%）] 年龄≥ 60岁或医学判定 202 （83） 205 （84） 407 （84） 年龄< 60岁但患者不同意 42 （17） 38 （16） 80 （16）

表1 患者的临床资料

随访40个月, 中位PFS：R-CHOP组为14.4个月, VR-CAP组为24.7个月, 较R-CHOP组提高了59%, P=0.001, 差异有统计学意义。完全缓解率：VR-CAP组为53%, 明显高于R-CHOP组的42%。中位持续完全缓解时间：R-CHOP组为18个月, VR-CAP组为42.1个月。4年总生存率：R-CHOP组为54%, VR-CAP组为64%。粒细胞减少和血小板减少VR-CAP组高于R-CHOP组。

VR-CAP方案在老年初治MCL的一线治疗中疗效优于R-CHOP方案, 但同时也增加了血液学毒性。

套细胞淋巴瘤（MCL）是独立分类的一种非霍奇金淋巴瘤, 常见于老年人, 约占欧美国家所有淋巴瘤的4%~9%, 我国约占5% ^[1]。由于MCL侵袭性强、对传统化疗敏感性低、复发率高, 易累及骨髓、脾脏、胃肠道等部位, 导致该病总体预后较差, 属于不可治愈的肿瘤^[2]。目前, 对于初治且不适于接受强效化疗方案或自体造血干细胞移植的患者, B细胞性非霍奇金淋巴瘤的经典方案R-CHOP为一线治疗选择, 但其总应答率仅48%, 且中位PFS只有16.6个月^[3]。因此, 如何提高MCL的疗效是目前MCL治疗领域的讨论热点。

作为第一个通过FDA批准应用于MCL治疗的靶向药物, 硼替佐米一直是大家关注的焦点。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂, 主要是通过抑制蛋白酶体使细胞周期调控因子（如细胞素、细胞周期依赖性激酶抑制剂P21和P27）积累而阻断细胞周期, 并调节抑制细胞凋亡蛋白和促进细胞凋亡蛋白（bax、bik）直接诱导细胞凋亡^[4]。在一项Ⅱ 期多中心研究中, 141例MCL患者接受单药硼替佐米治疗, ORR为33%, 其中完全缓解/未确定的完全缓解率为8%; 中位随访时间为13.4个月, 中位缓解持续时间和PFS分别为9.2个月和6.2个月, 中位总生存期未达到; 毒副反应较常规治疗无明显增加^{[5, 6, 7]}。这些数据也是硼替佐米获得FDA批准的重要原因。但由于Ⅱ 期临床试验的入组人数较少、随访时间较短, 尚不清楚硼替佐米在MCL的远期疗效以及与其他治疗方案联合使用的效果如何, 限制了硼替佐米在MCL中的应用。而近期报道的一项Ⅲ 期国际多中心随机对照试验很好地回答了这一疑问。LYM-3002研究是一项旨在探讨硼替佐米代替初治套细胞淋巴瘤一线治疗方案R-CHOP中的长春新碱是否可提高疗效的Ⅲ 期多中心随机对照试验。共入组487位初治的Ⅱ ~Ⅳ 期成人MCL患者, R-CHOP组和VR-CAP组患者均接受6周期化疗, 通过前瞻性研究对比两组的疗效及毒性。最终结果显示VR-CAP组的中位PFS（本研究的主要终点指标）、完全缓解率、达到肿瘤缓解的时间、达到肿瘤进展的时间、至下一次化疗的时间间歇期和无治疗间歇期均明显优于R-CHOP组, 但4年总生存率两组无差别; 该研究的另一结论为VR-CAP组血液学毒性发生率高于R-CHOP方案组。

该研究设计合理, 其重要意义在于提出硼替佐米可替代R-CHOP中的长春新碱应用于老年初治套细胞淋巴瘤患者的一线治疗中, 硼替佐米的替代疗法不仅可以规避长春新碱所引起的神经毒性, 还使患者在疗效上更加获益。但该研究也有其不足之处：①最新版NCCN指南中推荐针对Ⅱ 期有大肿块、Ⅲ /Ⅳ 期的老年MCL患者, 在通过R-CHOP方案诱导治疗获得完全缓解或部分缓解后, 应推荐利妥昔单抗的维持治疗; 但该研究入组时间为2008-2011年, 指南尚未有此治疗意见, 因此在研究设计中并未将利妥昔单抗维持治疗纳入其中, 难以获知患者在接受VR-CAP方案治疗后, 是否仍需利妥昔单抗维持治疗。这一问题的答案需要开展进一步的临床研究。②两方案组PFS的Kaplan-Meier曲线在12个月时已开始分开, 在第54个月时汇合; 而总生存期的Kaplan-Meier曲线则是在第30个月时分开且之后并未汇合。文章中并未对这一现象作出明确的解释。

随着该研究结果的呈现, NCCN指南已将VR-CAP方案作为老年初治Ⅱ ~Ⅳ 期套细胞淋巴瘤患者诱导治疗的推荐方案。但值得一提的是, 虽然VR-CAP方案疗效优于R-CHOP方案, 结合目前现有国情及医保政策, 大多数患者都因高昂的费用望而却步; 另外, VR-CAP方案的血液学毒性较高, 对不良反应的处理势必也会增加治疗费用。因此, 目前国内临床实际工作中VR-CHOP方案仍仅能有选择地用于部分老年初治MCL患者, 但这一研究也证明了R-CHOP+X（新药）这一方向应是目前B细胞淋巴瘤研究和治疗的发展趋势。

MCL是近年来备受关注的B细胞淋巴瘤的一个亚型, 其病理形态学、免疫表型和基因分型上存在一定的异质性, 临床上的生物学行为和治疗反应既有惰性淋巴瘤的缺点又有侵袭性淋巴瘤的缺点, 所以难治和复发是其常见的临床经过。LYM-3002研究是将在MCL已获批的二线治疗药物硼替佐米提前到一线联合目前常用方案R-CHOP, 而且考虑到神经毒性的迭加, 又非常机智勇敢地去掉R-CHOP中的长春新碱, 这一科学的国际多中心随机对照临床设计最终取得了优秀的研究结果。更为可喜的是, 我国多个临床研究中心也参与了这项国际多中心临床研究, 并在此研究中贡献显著, 在最终文章的排名中得以体现。因此, 这项研究也反映了我国淋巴瘤临床研究也逐渐达到国际一流水平。探索强化治疗和研究新的靶向药物是淋巴瘤的研究热点, 各项临床试验也主要是探讨各种新药与传统治疗方案的优化组合。相信MCL独特生物学特性及新药研发进一步研究, 将会为MCL治疗取得突破性进展。