引用本文
符霞, 梁馨苓, 宋利, 陈源汉, 邱碧辉, 全梓林, 史伟. 连续性血液净化不同剂量对重症急性肾损伤患者预后的影响. 2016, 16(2): 97-102
FU Xia, LIANG Xin-ling, SONG Li, CHEN Yuan-han, QIU Bi-hui, QUAN Zi-lin, SHI Wei. Effect of Different Doses of Continuous Blood Purification on the Prognosis of Patients with Severe Acute Kidney Injury. 循证医学, 2016, 16(2): 97-102  
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连续性血液净化不同剂量对重症急性肾损伤患者预后的影响
符霞, 梁馨苓, 宋利, 陈源汉, 邱碧辉, 全梓林, 史伟
广东省人民医院肾内科血液净化中心、广东省医学科学院,广州 510080
史伟 Tel：020-83827812：E-mail：shiwei.gd@139.com

符霞(1978-),女，海南东方人，博士研究生，从事血液净化盐焗

摘要
目的

探讨孕妇人型支原体感染与不良妊娠结局的关系。方法

以人型支原体和不良妊娠结局（包括早产、胎膜早破、自然流产、低出生体重等）为检索词,系统检索PubMed、Web of Science、EMBASE、中国知网、维普和万方数据库,收集公开发表的有关人型支原体感染与不良妊娠结局关系的研究文献。采用Stata 12.0软件进行Meta分析,用NOS质量评价量表对文献质量进行评估。采用漏斗图、Begg检验及Egger检验评估发表偏倚,并计算失安全系数以评价Meta分析结果的可靠性。

结果

共纳入32篇文献,累计病例3 236例,对照组4 310例。孕妇人型支原体感染与不良妊娠结局的合并比值比=3.13（95%可信区间2.64~3.70）,其中人型支原体感染与早产的合并比值比=3.43（95%可信区间2.17~5.44）,人型支原体感染与胎膜早破的合并比值比=2.56（95%可信区间1.33~4.90）,人型支原体感染与自然流产的合并比值比=3.38（95%可信区间2.62~4.35）。针对不同的研究类型,病例对照研究中人型支原体感染与不良妊娠结局的合并比值比=2.98（95%可信区间2.46~3.60）,队列研究中人型支原体感染与不良妊娠结局的相对危险度=2.88（95%可信区间2.16~3.83）。针对不同的人群,中国人群中人型支原体感染与不良妊娠结局的合并比值比=3.32（95%可信区间2.75~4.01）,非中国人群中的合并比值比=2.41（95%可信区间1.65~3.52）。漏斗图基本对称,Begg检验及Egger检验 P值分别为0.05和0.13,失安全系数Nfs=1 825。

结论

孕妇人型支原体感染与不良妊娠结局有关。

关键词: 急性肾损伤; 连续性血液净化; 治疗剂量; 预后
中图分类号:R459.5;R692.505 文献标志码:A
Effect of Different Doses of Continuous Blood Purification on the Prognosis of Patients with Severe Acute Kidney Injury
FU Xia, LIANG Xin-ling, SONG Li, CHEN Yuan-han, QIU Bi-hui, QUAN Zi-lin, SHI Wei
Blood Purification Center of Nephrology Devision, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract

ObjectiveTo explore the suitable dose of CBP in China S-AKI the best treatment. Method Patients with S-AKI in Guangdong General Hospital during 2010 November to 2014 February for CBP treatment were selected. All patients were recruited randomly divided into 3 groups. Results 103 patients were randomly divided into high dose group and low dose group. Kaplan-Meier survival analysis showed that there was no significant difference between the survival rate of high dose group and that of low dose group in 14 days, 28 days and 90 days（ P>0.05）. Conclusion Increasing dose of CBP may not improve the clinical prognosis of patients with AKI.

Key word: : acute kidney injury; continuous blood purification; therapy dose; prognosis

连续性血液净化（continuous blood purification, CBP）治疗虽已广泛应用于重症急性肾损伤（severe-acute kidney injury, S-AKI）的治疗, 但适宜的治疗剂量无定论, 仍缺乏充分的循证医学证据, 死亡率亦居高不下[1, 2, 3]。因此, 为S-AKI患者寻找最佳治疗剂量是临床危重医学的研究重点和难点, 也是当今的研究热点。本研究以国际急性透析质量促进协会推荐的AKI的RIFLE分级标准为参考[4], 在S-AKI患者达到I级或F级就开始给予CBP治疗, 给予随机分配设定的治疗剂量[35 mL/（kg· h）或25 mL/（kg· h）], 然后观察各自的预后。观察指标包括14天、28天、90天时的生存率以及b b90天后肾脏的恢复情况。本研究按前瞻性随机对照研究设计, 旨在探索适用于中国S-AKI患者血液净化治疗的最佳治疗剂量, 为S-AKI患者诊治提供循证医学证据, 并为制定医疗政策提供一定的理论依据。

1 资料与方法
1.1 研究对象

1.1.1纳入标准

① 年龄≥ 18周岁;

② 入院前肌酐正常或用CG公式估算肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）≥ 60 mL/（min· 1.73 m2）[5], 透析前血肌酐较入院时升高50%, 经临床医生诊断符合达到RIFLE分级标准中I级或F级[4];

③ 需要接受CBP治疗至少72 h;

④ 患者及家属签署知情同意书。

1.1.2排除标准

① 慢性肾功能不全患者;

② 肾移植术后患者;

③入院时肌酐异常且估算GFR< 6 mL/（min· 1.73 m2）;

④ 年龄< 18周岁。

1.1.3病例筛选及分组：选择2010年11月至2014年2月期间在广东省人民医院就诊的患者, 通过纳入和排除标准选择符合入组标准的S-AKI患者。入选患者根据随机数字表随机分为两组, 即高剂量35 mL/（kg· h）组和低剂量25 mL/（kg· h）组。

1.1.4样本量估算

Ronco等[6] 2000年报道, CBP剂量35 mL/（kg· h）组较20 mL/（kg· h）组生存率显著提高, 风险比（hazard ratio, HR）=0.51[95%可信区间（confidence interval, CI）0.36~0.72]。按效应量HR=0.51、检验效能90%估算样本量, 共需要102例患者, 其中高剂量组与低剂量组各51例。参照此种估算方法, 本研究共纳入103例患者。

1.2 治疗剂量

确定患者入选剂量后, 根据患者入院时的体重计算CBP治疗置换液速度, 直到患者在90天内可脱离CBP治疗或死亡, 整个CBP治疗过程中各个患者选定透析方案不予调整。

1.3 追踪随访

（1）肾脏恢复的评估：患者进行CBP治疗后14天、28天、90天时评估患者的尿量、血肌酐水平和是否依赖血液净化治疗。结果分四种：肾功能完全恢复正常（血肌酐44.2~132.6 μ mol/L）[7], 肌酐异常但不需依赖血液净化治疗, 需依赖血液净化治疗, 90天内（时）死亡。

（2）临床观察指标：患者一般人口学资料; 随机分组前APACHEⅡ 评分、生化指标、血气分析、血常规、凝血指标、血脂、肝功能、尿常规等指标; 液体负荷（%）=[24小时液体入量（L）-24小时液体出量（L）]/患者体重（kg）× 100%[8]; 随机分组前心脏B超结果、是否造影、用药史、手术史等; 总住院天数, 住ICU天数, 14天、28天、90天时的生存情况及肾功能恢复情况。应用Excel工作表制定相应的数据收集表格, 将数据输入到Excel 工作表中建立数据库。

1.4 观察终点指标

主要观察终点指标为随机分组后14天、28天、90天的生存率; 次要观察终点指标为14天、28天、90天时肾脏的恢复情况[包括肾功能完全恢复正常（血肌酐44.2~132.6 μ mol/L）、肌酐异常但不需依赖血液净化治疗、需依赖血液净化治疗、死亡四个指标]。

1.5 统计学方法

统计软件使用SPSS 17.0软件进行分析。患者的生存时间为随机分组后CBP治疗开始至14天、28天、90天截尾。14天、28天、90天累积生存率用Kaplan-Meier 生存分析, log-rank检验比较高剂量组与低剂量组的生存率, 绘制生存曲线图。以90天生存与死亡分组进行组间单因素分析, 相关性分析Spearman相关系数≥ 0.6时选择临床意义更重要且单因素分析P< 0.1的潜在危险因素进入Cox比例危险率模型进行多因素分析。14天、28天、90天生存者肾功能恢复率比较采用􀱽2线性趋势检验[6]。肾功能恢复影响因素的多因素分析采用Logistic回归模型分析。显著性检验水准α =0.05, 双侧检验。

2 结果
2.1 病例筛选

2010年11月至2014年2月在广东省人民医院就诊的符合纳入和排除标准的患者共103例, 随机分为两组：高剂量35 mL/（kg· h）组52例, 低剂量25 mL/（kg· h）组51例。其中2例患者入组后72小时内由于肾功能恢复停止CBP治疗, 4例入组后因72小时内死亡或放弃治疗退出, 1例患者28天生存情况和5例患者90天生存情况因更换电话号码失访。

2.2 研究对象人口学资料与临床特征

入组患者男性69例（67%）, 女性34例（33%）。其中, 高剂量组男性34例（65.4%）, 低剂量组男性35例（68.6%）, 两组患者比较差异无统计学意义（P=0.726）。患者年龄范围21~88岁, 其中高剂量组和低剂量组平均年龄分别为（50.4± 14.8）岁和（55.7± 12.9）岁, 两组比较差异无统计学意义（P=0.057）。患者入住重症监护室（intensive care unit, ICU）时的基础疾病主要包括主动脉夹层36例（35%）, 感染性心内膜炎25例（25%）, 冠状动脉粥样硬化性心脏病17例（16.5%）, 呼吸系统疾病11例（10.7%）, 先天性心脏病5例（4.9%）, 急性胰腺炎4例（3.9%）, 两组患者的基础疾病比较差异无统计学意义（P=0.697）。

在病情严重程度方面, 两组患者的APACHEⅡ 评分分别为（33.76± 8.27）和（31.51± 8.86）, 使用血管活性药物的例数分别为51例（98.1%）和51例（100%）, 两组比较差异均无统计学意义（P=0.192, P=0.505）。

两组患者一般资料比较, 除了以下三方面其他均无显著差异：①CBP治疗前使用抗生素, 高剂量组有36例（70.6%）, 低剂量组有46例（90.2%）, P=0.013; ②高剂量组和低剂量组合并高血压的患者分别有12例（23.1%）和24例（47.1%）, P=0.011; ③入院时的肌酐水平, 高剂量组（84.47± 18.41）μ mol/L, 低剂量组（97.07± 33.84）μ mol/L, P=0.024。

2.3 接受CBP治疗的S-AKI患者的生存率比较

2.3.1 S-AKI患者的总体生存率

本研究结果显示, 103例患者的14天、28天、90天生存率分别为：68.0%（66/97）（失访6例）, 58.3%（56/96）（失访7例）, 50.5%（46/91）（失访12例）。

2.3.2 CBP治疗不同剂量的生存率比较

Kaplan-Meier生存分析结果显示, 高剂量组和低剂量组患者的14天、28天以及90天生存率差异均无统计学意义（P> 0.05）。其中, 高剂量组和低剂量组患者的14天生存率分别为63.5%（33/52）和70.4% （36/51）, P=0.317; 28天生存率分别为51.9% （27/52）和62.7% （32/51）, P=0.209; 90天生存率分别为42.3% （22/52）和58.8% （30/51）, P=0.093。应用Kaplan-Meier生存分析分别对抗生素使用及合并高血压进行分层分析, 结果显示抗生素使用或合并高血压对两组患者生存率的影响差异无统计学意义（P> 0.05）。

2.4 影响S-AKI患者预后的Cox回归分析

将单因素分析P< 0.1且经临床判断相互之间无共线性关系的潜在危险因素选入Cox比例危险率模型, 结果显示CBP治疗剂量对14天、28天、90天患者生存率影响差异无统计学意义（P> 0.05）, 其死亡HR分别为0.943（95%CI 0.414~2.148）, 0.753（95%CI 0.364~1.560）, 0.721（95%CI 0.363~1.433）; APACHEⅡ 评分和ICU停留天数对14天、28天及90天患者生存率影响差异均有统计学意义（P< 0.05）; 液体负荷量5%~10%对28天、90天患者生存率影响差异有统计学意义（P< 0.05）, 而液体负荷量≥ 10%则对患者14天、28天、90天生存率影响差异均无统计学意义（P> 0.05）; 左心室射血分数和入院时肌酐水平对14天、28天、90天患者生存率影响差异均无统计学意义（P> 0.05）, 见表1。

表1 影响S-AKI患者14天、28天及90天预后的Cox回归分析

2.5 CBP治疗不同剂量对S-AKI患者肾功能恢复情况的影响

103例患者中, 进行CBP治疗14天、28天、90天后仍生存者的肾功能完全恢复率分别为：25.7%（18/70）（死亡33例）, 52.9%（27/51）（死亡41例）, 50.9%（26/51）（死亡52例）。CBP治疗不同剂量对14天、28天、90天生存的S-AKI患者肾功能恢复情况的影响差异无统计学意义（P> 0.05）, 见表2。

表2 S-AKI患者14天、28天及90天的肾功能恢复情况
3 讨论

S-AKI常常合并有多器官功能障碍综合征, ICU内AKI的发生率为普通住院患者的5~20倍[9]。患者血流动力学不稳定、并发症多, 体内多处于高分解代谢、容量过负荷状态, 病死率高达50％~75％, 生存患者中10％~30％需长期依赖透析[10, 11, 12]。本研究S-AKI患者90天生存率为50.5%, 与Saudan等[12]的研究结果[44 mL/（kg· h） CBP剂量组的90天生存率为59%]相比虽然偏低, 但高浓度剂量组的研究对象APACHEⅡ 评分也只有（26± 9）, 提示接受治疗的患者病情偏轻。本研究的总体生存率处于优势说明本研究方案的设定合理, 可以在后续研究继续沿用。

3.1 S-AKI患者进行CBP治疗不同剂量的生存率无显著性差异

本研究Kaplan-Meier生存分析结果显示, 高剂量组和低剂量组患者的14天、28天以及90天生存率差异均无统计学意义（P> 0.05）, 这与大样本多中心的随机对照试验ATN研究及RENAL研究结果一致[13, 14]。提示CBP治疗剂量不是浓度越高越好, 而在于制定一个合理的标准剂量即可达到最佳效果。尤其是针对体型偏小的黄种人, 若参考欧美人群研究所推荐的35 mL/（kg· h）标准剂量则会增加患者的负担, 加重危重患者血流动力学的不稳定性。

本研究35 mL/（kg· h）高剂量组和25 mL/（kg· h）低剂量组患者的14天生存率分别为63.5%和70.4%; 28天生存率分别为51.9%和62.7%; 90天生存率分别为42.3%和58.8%, 三个观察时间的生存率均为低剂量组的生存率偏高, 但差异没有统计学意义, 尚不能说明低剂量组的治疗效果优于高剂量组。本研究为单中心小样本研究, 可能在一定程度上影响数据的代表性和差异性比较, 拟在后续的系列研究中扩大样本量, 并采取多中心研究以增强本研究结果的可靠性。

3.2 影响S-AKI患者预后的多因素分析

本研究将单因素分析P< 0.1且Spearman相关系数< 0.6（相关系数大于0.6可能存在共线性作用）的潜在危险因素选入Cox比例危险率模型, 结果显示APACHE Ⅱ 评分、ICU停留天数以及液体负荷量三个因素对患者预后有显著性影响。其中, APACHE Ⅱ 评分在CBP治疗后14天、28天和90天的死亡HR分别为1.068（95%CI 1.019~1.120）、1.062（95%CI 1.018~1.107）和1.070（95%CI 1.030~1.111）。Ronco等[15]的研究也显示, APACHEⅡ 评分是预测AKI患者死亡的危险因素[HR 1.11（95%CI 1.04~1.19）], 即APACHEⅡ 评分越高, 患者死亡风险越高, 此外, 张文贤等[16]的研究也证实了APACHEⅡ 评分对AKI患者病死率的判别具有统计学意义; ICU停留天数HR分别为0.934（95%CI 0.895~0.975）、0.961（95%CI 0.935~0.989）、0.977（95%CI 0.957~0.998）, 提示患者在ICU的停留时间越短, 死亡风险越高, 这可能是病情较重的患者较多死亡而导致在ICU停留天数减少, 此外由于本研究的样本量小, 并且仅为单中心研究, 因而产生的选择性偏倚所致; 液体负荷量5%~10%对28天、90天患者生存率影响差异有统计学意义[HR分别为2.476（95%CI 1.198~5.120）、2.969（95%CI 1.508~5.848）, P< 0.05], 而液体负荷量≥ 10%反而对14天、28天、90天患者生存率无显著影响（P> 0.05）, 提示CBP治疗过程中对液体出入平衡的控制至关重要, 尤其是对于液体负荷量在10%以内时及时干预更为有效, 这一结果与Selewski等[17]的研究结果相似：当液体负荷量< 10%给予CBP治疗可以显著改善患者的生存率, 而当液体负荷量> 10%时再给予治疗则无明显改善。这同时也提示了CBP救治时机的重要性, 故建议CBP治疗无法决定是否开展时液体负荷量5%~10%可作为执行CBP治疗的重要指标。

3.3 CBP治疗对S-AKI患者肾功能的影响

本研究结果显示, 103例患者进行CBP治疗后14天、28天、90天仍生存患者的肾功能完全恢复率分别为25.7%、52.9%、50.9%, 均较相关文献报道高[13, 14], 这可能是因为以往的相关研究年限较早, 随着医学飞速发展其他辅助治疗手段也已经有了天翻地覆的飞跃式进步, 故在全面提高救治效果的同时对肾功能的保护作用也相应提高。卡方检验结果显示, CBP治疗不同剂量对14天、28天、90天生存的S-AKI患者肾功能恢复情况的影响无显著性差异（P> 0.05）, 这与前人多项研究结果一致, CBP治疗剂量对肾功能的影响无显著差别[13, 14]。

综上, 增加CBP治疗剂量并不能改善AKI患者的临床预后, 包括14天、28天、90天患者生存率和肾脏功能恢复情况。S-AKI患者死亡率仍较高, 需要相关医务人员的高度关注。采用25 mL/（kg· h）和35 mL/（kg· h）两种剂量的CBP治疗效果无差别, 建议将S-AKI黄种人患者的标准剂量定为25 mL/（kg· h）。APACHE Ⅱ 评分、ICU住院天数以及液体负荷量三个因素可预测S-AKI患者的预后情况, APACHE Ⅱ 评分越高、ICU住院天数越短以及液体负荷量过重, 其死亡风险越高。

The authors have declared that no competing interests exist.

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