引用本文
雷源源, 伍思培, 董忠谊. CheckMate 032研究：小细胞肺癌免疫治疗的机遇和挑战. 循证医学, 2016,16(3): 132-133.
LEI Yuan-yuan, WU Si-pei, DONG Zhong-yi. .CheckMate 032 Trial：Opportunities and Challenges of Immunotherapy for Small Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-Based Medicine,2016,16(3): 132-133.  
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CheckMate 032研究：小细胞肺癌免疫治疗的机遇和挑战
雷源源, 伍思培, 董忠谊
广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080

雷源源,博士研究生。

关键词: 小细胞肺癌; 免疫治疗
中图分类号:R734.2 文献标志码:A
CheckMate 032 Trial：Opportunities and Challenges of Immunotherapy for Small Cell Lung Cancer
LEI Yuan-yuan, WU Si-pei, DONG Zhong-yi
Cancer Center, Guangdong General Hospital,Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangdong Lung Cancer Institute, Guangzhou 510080, China
Keyword: small cell lung cancer ; immunotherapy

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一类侵袭性很强的肿瘤, 因为肿瘤基因突变谱异常复杂, 一直没有发现有意义的治疗靶点, 几十年来, SCLC的治疗仍然停留在放化疗为主的传统时代。SCLC的二线治疗更是举步维艰, 目前唯一获批的二线治疗药物是Topotecan, 但疗效非常有限, 既往报道二线Topotecan单药有效率仅为7%, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）为16.3周[1]。近年来, PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）等多种实体瘤中取得了非常鼓舞人心的战绩, 这类免疫检查点抑制剂能否给SCLC带来新的曙光?

在今年的ASCO大会上, 报道了 Antonia 等牵头进行的CheckMate 032研究：PD-1抑制剂（Nivolumab）单药或联合CTLA-4抑制剂（Ipilimumab）用于复发性SCLC治疗的Ⅰ /Ⅱ 期研究。对于SCLC而言, 这无疑是一个非常重要的探索, 除了在本次ASCO大会上进行口头汇报, 该研究同时于2016年6月4日在线发表于国际著名的肿瘤领域杂志Lancet Oncology上[2]。同时, 受 Lancet Oncology杂志邀请, 广东省人民医院吴一龙教授和暨南大学血液病研究所所长李扬秋教授联名对这一研究发表述评, 并同期发布[3]。

1 CheckMate 032研究内容介绍

研究背景：一线含铂双药化疗耐药后的SCLC患者, 缺乏有效的后续治疗方案。Nivolumab （N）已经批准用于经治后NSCLC, N+I（Ipilimumab）联合方案, 在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate 032研究的SCLC队列旨在评估N± I用于复发性SCLC的疗效和安全性。

研究设计：晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后, 无论PD-L1表达水平, 均可以入组。患者随机分配接受N单药（3 mg/kg, Q2w）或N+I联合方案（N 1 mg/kg +I 3 mg/kg或N 3 mg／kg +I 1 mg/kg, Q3w, 4周期后, N 3 mg/kg, Q2w维持）。主要终点指标：客观缓解率（objective response rate, ORR）; 次要终点指标：安全性、总生存期（overall survival, OS）、PFS和标志物分析。

入组患者基线特征：共入组213例SCLC患者, N3单药组98例, N1+I3组61例, N3+I1组54例。38%~56%的入组患者既往接受过二线或以上治疗。

药物安全性：3~4度治疗相关不良事件在N3组发生率为13%, N1+I3组为30%, N3+I1组为19%; 三组中各有6%、11%和7%的患者因治疗相关不良事件中断治疗。治疗相关性死亡： N1+I3组2例（1例重症肌无力、1例肾功能衰竭）; N3+I1组1例（肺炎）。

疗效：N3组的ORR为10%（10/98）; N1+I3组为23%（14/61）; N3+I1组为19%（10/54）。69%的患者检测了基线状态的PD-L1表达水平, 患者的疗效与PD-L1表达无相关性。N3组、N1+I3组和N3+I1组的中位PFS分别为1.4 m（95% 可信区间 1.4~1.9 m）、2.6 m （1.4~4.1 m）和1.4 m（1.3~2.2 m）, 中位OS分别为4.4 m、7.7 m和6.0 m。

结论：在经治晚期SCLC中, N单药和N+I联合治疗均显示出较好的疗效, 毒性可管理, 联合治疗组毒副反应更严重。患者的疗效与PD-L1的表达水平无相关性。将采用N1+I3方案进行后续的Ⅲ 期临床试验。

2 吴一龙教授和李扬秋教授点评

CheckMate 032研究中, 相比单药Nivolumab, Nivolumab联合Ipilimumab方案取得了非常好的效果, 有效率达到23%, 这在之前的复发性SCLC研究中从未出现过。当然, 这只是一项Ⅰ /Ⅱ 期研究, 其结果还有待更多的研究数据来证实。如果这些联合治疗的疗效被确认, 那么针对免疫检测点的治疗将有可能成为SCLC的二线标准方案。基于目前的研究结果, 吴教授和李教授对两种免疫治疗药物联合应用的未来提出了以下四个需要思考的问题。

第一, 免疫治疗药物, 联合还是单用?

Nivolumab单药用于NSCLC二线治疗的有效率约为20%[4]; 而在本研究中, Nivolumab单药的有效率为10%, 联合组的有效率为19%~23%; KEYNOTE-028研究中, Pembrolizumab用于PD-L阳性的经治SCLC的 ORR为29%（7/24）[5]。从已经公布的数据来看, 免疫检查点抑制剂在有效率方面的结果并不一致, 这可能与这些研究都是Ⅰ /Ⅱ 期试验、样本量较小有关。基于药物使用的便捷性和疗效-获益比的角度来考虑, 单药优于联合治疗。因此, 免疫治疗到底是联合还是单药, 尚需更多研究探索。

第二, 如何选择最佳获益人群：疗效预测标志物的探索

目前, 预测标志物主要的关注点为PD-L1表达, 但PD-L1表达的预测价值, 在不同研究中, 结果不一。有些研究认为, 在NSCLC中, PD-L1阳性的患者接受PD-1抑制剂治疗的疗效更佳[6]。但在本研究中, 并没有发现SCLC PD-L1表达水平与免疫疗效的相关性。是不是应该综合考虑除PD-L1以外的其他免疫检查点, 如CTLA-4、TIM3和LAG3等?对于免疫预测标志物的探寻, 仍需要更多研究。

第三, SCLC突变负荷与免疫疗效的相关性

Rizvi的研究表明, NSCLC的突变负荷与Pembrolizumab疗效相关, 高的非同义突变负荷, 预示着Pembrolizumab的ORR更高、PFS更长[7]。SCLC是一类突变负荷量很高的肿瘤[8]。SCLC和NSCLC不同的突变负荷, 是否能影响其对免疫治疗的反应, 仍需进一步研究。

第四, SCLC靶向治疗前景比免疫治疗更好吗?

本次会议上, Pietanza公布了另一项SCLC的重磅研究, 该研究入组了复发性SCLC, 在DLL3（Delta样蛋白3）高表达的患者中, 单用Rovalpituzumab Tesirine（靶向DLL3的抗体药物偶联物）的有效率为39%[9]。如果后续的研究能证实这一药物的疗效, 那么这一靶向药物将挑战免疫联合方案的价值。

在过去10年中, 众多针对SCLC的临床试验均以失败告终。下一个10年, 免疫治疗能否带来SCLC治疗新的机遇, 我们翘首期待。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] O’Brien ME.Ciuleanu TE.Tsekov H.et al. . Phase Ⅲ trial comparing supportive care alone with supportive care with oral Topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(34): 5441-5447. [本文引用:1]
[2] Antonia SJ.López-Martin JA.Bendell J.et al. Nivolumab alone and Nivolumab plus Ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): A multicent. open-label, phase 1/2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 3. pii: S1470-2045(16)30098-5. [本文引用:1]
[3] Li Y.Wu YL. .. Immunotherapy for small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol, 2016, Jun 3. pii: S1470-2045(16)30159-0. [本文引用:1]
[4] Brahmer J.Reckamp KL.Baas P.et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135. [本文引用:1]
[5] Ott PA.Elez E.Hiret S.et al. Pembrolizumab for ED SCLC: Efficacy and relationship with PD-L1 expression (NCT02054806)[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(suppl 3): S193. [本文引用:1]
[6] Reck M.Heigener D.Reinmuth N. . Immunotherapy for small-cell lung cancer: Emerging evidence[J]. Future Oncol, 2016, 12(7): 931-943. [本文引用:1]
[7] Rizvi NA.Hellmann MD.Snyder A.et al. Cancer immunology. Mutational land scape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230): 124-128. [本文引用:1]
[8] Peifer M.Fernández-Cuesta L.Sos ML.et al. Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer[J]. Nat Genet, 2012, 44(10): 1104-1110. [本文引用:1]
[9] Rudin CM.Pietanza MC.Spigel DR.et al. Safety and efficacy of single-agent Rovalpituzumab tesirine (SC16LD6. 5), a delta-like protein 3 (DLL3)-targeted antibody-drug conjugate ( ADC ) in recurrent or refractory small cell lung cancer ( SCLC ) [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl): Abstr LBA8505. [本文引用:1]