Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al.Everolimus plus Exemestane for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer： Overall survival results from BOLERO-2[J]. Ann Oncol, 2014, 25（12）：2357-2362.

1a。

既往研究表明, 激素受体 （hormone receptor, HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal receptor 2, HER2）阴性患者使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后复发或进展的晚期乳腺癌患者, 依维莫司联合依西美坦治疗能够显著改善无进展生存期（progression-free survival, PFS）。

探讨依维莫司联合依西美坦对于HR阳性、HER2阴性进展乳腺癌的疗效和安全性。

• 研究条件：BOLERO-2研究（NCT00863655）。

• 研究方法：国际多中心、双盲、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究时间：患者在2009年6月至2011年1月期间入组。

• 研究对象：绝经后HR阳性、HER2阴性转移/局部晚期乳腺癌患者; 患者经阿那曲唑或来曲唑辅助治疗失败 （辅助治疗12个月内复发或晚期患者在治疗后1个月内进展）; ECOG≤ 2分。

• 干预措施：符合入组标准患者被按2∶ 1比例随机分为依维莫司联合依西美坦组和依维莫司加安慰剂组接受治疗, 流程见图1。患者按是否有内脏转移、对先前的激素治疗是否敏感分层。

图1

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	图1 BOLERO-2 研究的流程图

• 评价指标：首要终点指标是PFS, 定义为从随机入组到影像学提示疾病进展或死亡的时间。次要终点指标是总生存期（overall survival, OS）。

PFS：经过18个月的中位随访期, 依西美坦联合依维莫司组的中位PFS为7.8个月, 依西美坦加安慰剂组的中位PFS为3.2个月, 相较于安慰剂组依西美坦联合依维莫司组显著延长了PFS （4.6个月, P< 0.000 1）。两组PFS比较的风险比0.45（95%可信区间0.38~0.54）, log-rank P< 0.000 1。

OS：2009年6月至2011年1月期间入组, 共随机入组724名患者, 随访数据截止2013年10月3日。依西美坦联合依维莫司组的中位OS为31.0个月（95%可信区间28.0~34.6个月）, 依西美坦加安慰剂组的中位OS为26.6个月（95%可信区间22.6~33.1个月）。依西美坦联合依维莫司组与依西美坦加安慰剂组比较并没有显著降低死亡的风险 （风险比0.89, 95%可信区间0.73~1.10; 分层log-rank P=0.142 6）。

疾病进展患者最终的PFS （n= 492）分析显示, 两组患者的中位PFS分别为20.8个月（95% 可信区间17.3~23.3个月）和19.3个月（95%可信区间15.9~23.9个月）, 两组结果是相似的。

后续研究治疗：化疗和激素治疗是最常见后续研究治疗。依西美坦联合依维莫司组有84%的患者进行后续研究治疗, 依西美坦加安慰剂组有90%患者接受后续研究治疗, 而依西美坦联合依维莫司组后续进行化疗的患者（53%）相比于依西美坦加安慰剂组（63%）更少。从随机分组后至第一次化疗或死亡的时间, 依西美坦加安慰剂组为6.0个月（95%可信区间 5.09~7.39个月）。依西美坦联合依维莫司组为11.9个月（95% 可信区间10.45~13.08个月）, 相比于依西美坦加安慰剂组有所延长。

安全性：数据截止时, 患者因为不良事件中止治疗的比例, 依西美坦联合依维莫司组（29%）相比于依西美坦加安慰剂组（5%）更高; 同样, 在3/4级不良事件和严重的不良事件方面, 依西美坦联合依维莫司组的比例（55%/33%）比接受依西美坦加安慰剂组（29%/16%）更高。

有26例患者治疗死亡：22例为依西美坦联合依维莫司组, 14例死亡与乳腺癌进展相关, 8例为不良事件相关死亡（肺炎2例, 败血症、葡萄球菌败血症、肿瘤出血、短暂性脑缺血发作、自杀和肾功能衰竭各1例）。4名为依西美坦加安慰剂组, 3例死亡与乳腺癌进展相关, 1例死亡与不良事件相关（肺炎）。治疗相关的毒副作用见表1。

表1

表1

表1 BOLERO-2 研究的毒副反应

表1 BOLERO-2 研究的毒副反应

在BOLERO-2研究中, 依维莫司联合依西美坦有显著改善主要终点指标PFS（平均延长4.6个月, P< 0.000 1）, 次要终点指标OS没有显著改善。持续的转化研究应进一步完善抑制mTOR的好处和相关治疗通路。

PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌中最常见的活化通路, PIK3CA是HR阳性HER2阴性乳腺癌最常见的突变基因。近年来的研究表明PI3K/AKT/mTOR通路的活化与HR阳性HER2阴性乳腺癌内分泌治疗耐药相关。依维莫司作为mTOR抑制剂的典型代表, 临床前研究显示其联合来曲唑对HR阳性乳腺癌细胞有协同作用, 可克服内分泌耐药。

2012 年12 月美国圣安东尼奥乳腺癌会议公布的Ⅲ 期BOLERO-2 研究的数据证实了内分泌联合依维莫司治疗能为内分泌治疗失败HR阳性晚期乳腺癌患者带来临床获益。依维莫司联合依西美坦组的中位PFS为7.8个月, 对比安慰剂联合依西美坦的PFS 3.2个月, 风险比= 0.45（95%可信区间0.38~0.54, log-rank P< 0.000 1）。尤其针对亚洲人群的亚组分析显示, 与安慰剂联合依西美坦组相比, 依维莫司联合依西美坦组的PFS 改善也达1倍（8.48 个月vs. 4.14 个月, 风险比0.56, P< 0.05）, 客观缓解率和临床受益率也占优, 提示对于亚洲曾接受过芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者, 依维莫司联合依西美坦疗效确切^[1]。2012 年7 月FDA批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期HR阳性、HER2 阴性绝经后女性乳腺癌患者。同时欧洲药品管理局也推荐依维莫司扩大适应证。毫无疑问, 依维莫司联合依西美坦为医生和患者提供了一个重要的新选择。本文献报道了截止至2013年10月3日的生存数据分析。接受依维莫司联合依西美坦治疗患者的中位OS是31.0个月（95%可信区间28.0~34.6个月）, 而接受安慰剂联合依西美坦治疗患者的中位OS为26.6个月（95% 可信区间22.6~33.1个月）（危险比=0.89, 95%可信区间0.73~1.10, log-rank P=0.14）, 也就是说BOLERO-2研究的PFS获益并未转化成OS的获益。

对于这个结果, 作者也给出了一些分析。首先, BOLERO-2研究对于4~6个月的OS获益的检验效能不足。对于724例总数的样本量, 只有在OS改善达到8个月的情况下才有80%的检验效能。而且, 我们注意到依维莫司联合依西美坦组的OS达到了31个月。比之前的非甾体类芳香化酶抑制剂在SoEFE和EFFECT研究中是显著延长的。其次, BOLERO-2研究在后续解救化疗上有微小的不均衡, 安慰剂组后续更多患者应用了化疗。还有可能是由于恶性肿瘤的生物学行为造成的, 当mTOR复合物被依维莫司抑制之后, 负反馈调节启动^[2]。 针对依维莫司正在进行的几个研究试图进一步证实依维莫司的疗效^[3]。在TAMRAD研究中依维莫司显示出与内分泌药物联合使用的明显优势。该试验（Ⅱ 期）纳入111例芳香化酶抑制剂治疗失败的HR阳性绝经后转移性乳腺癌患者, 比较他莫昔芬联合依维莫司和单药他莫昔芬治疗效果的差异。结果显示, 联合治疗组临床获益率（61% vs. 42%）、PFS（8.5 个月vs. 4.5个月）均明显优于单药治疗组, 且对PFS的分层分析结果表明, 联合治疗组改善继发耐药效果更为显著（77.8% vs. 44.8%）。一项Ⅱ 期临床随机研究表明, 与来曲唑联合安慰剂相比, 来曲唑联合依维莫司组用于术前新辅助治疗, 可提高临床反应率, 且明显降低增殖细胞核抗原（ Ki-67） 表达水平。Casanovas等在既往芳香化酶抑制剂耐药的晚期转移性乳腺癌患者中进行的一项Ⅱ 期临床试验表明, 与单用他莫昔芬相比, 联合依维莫司可将临床获益率提高45%, 死亡风险降低55%（风险比0.45, 95%可信区间0.24~0.81）并将PFS由4.5个月延长到8.6个月（风险比0.54, 95%可信区间0.36~0.81）, 较常见和值得特殊关注的不良反应包括：口腔炎（59%）、皮疹（39%）、疲劳（37%）、非感染性肺炎（16%）和高血糖（14%）等。提示用药前对患者不良反应的告知十分必要。有报道显示, 早期干预可减轻患者的不良反应, 同时减少辣、酸、咸食物的过度摄入也有益处。症状轻微时可选用0.9%生理盐水漱口, 症状较重时需服镇痛药或激素, 必要时要减低药量或停药, 症状更为严重时应马上停药, 必要时加用抗病毒或抗真菌药物^[4]。 而BOLERO-2研究中关于生活质量的分析以健康相关生活质量（HRQOL）评分为依据, 不良反应对患者的生活质量没有影响^[5]。

mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌耐药治疗中的疗效在多项临床试验中得到了证实, 联合内分泌用药并未增加不良反应, 证明其在乳腺癌治疗中的地位稳固, BOLERO-2研究具有划时代意义, 实现了从耐药机制到临床实践的转化过程。为HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌二线治疗提供了新的治疗思路。