Baselga J, Im S-A, Iwata H, et al. PIK3CA status in circulating tumor DNA （ctDNA） predicts efficacy of Buparlisib （BUP） plus Fulvestrant （FULV） in postmenopausal women with endocrine-resistant HR+/HER2-advanced breast cancer （BC）： First results from the randomized, phase Ⅲ BELLE-2 trial[C]. San Antonio Breast Cancer Symposium, 2015, abst S6-01.

1b。

• 激素受体（hormone receptor, HR）阳性乳腺癌中PI3K/mTOR通路突变率达35%, 是突变发生率最高的信号转导通路;

• 在HR阳性/人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阴性乳腺癌中, PI3K/mTOR通路的活化突变是形成内分泌治疗耐药的重要机制之一;

• PI3K的小分子抑制剂可上调雌激素受体（estrogen receptor, ER）的表达和转录活性。

探讨联合阻断PI3K/mTOR和ER介导的信号转导通路逆转内分泌治疗耐药的可能性。

• 研究条件：国际多中心临床试验协作项目（NCT01610284）。

• 研究起止时间：2012年5月至今。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究对象：已绝经的HR阳性/HER2阴性型、正在接受或完成内分泌治疗后疾病进展的局部晚期或晚期乳腺癌患者。入组标准：绝经后、HR阳性/HER2阴性型不适宜手术; 正在接受或已完成芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors, AI）类辅助治疗1年内出现疾病进展; 有足够的肿瘤组织标本。排除标准：接受过氟维司群治疗; 接受过PI3K、AKT、mTOR抑制剂治疗; 接受过二线及以上化疗; 有精神系统疾病。

• 干预措施：在应用氟维司群的基础上, 随机接受安慰剂或Buparlisib治疗。具体流程见图1。

图1

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	图1 临床研究的流程图

• 评价指标：主要终点指标为患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）, PI3K突变组患者的PFS。次要终点指标为患者的总生存期, 总有效率, 临床获益率, 安全性, 药物代谢动力学及生活质量。

本研究共入组1 147例患者, 自2012年起仍在随访中。

两组患者的PFS见表1。所有入组患者中, Buparlisib联用氟维司群后显著延长患者生存PFS（P< ; 0.001）; 在PI3K活化亚组中, 加用Buparlisib后, 患者的生存亦获益（P=0.014）, 通过ctDNA检测, 发现存在PIK3CA突变的患者, 加用Buparlisib后可显著延长PFS（P< ; 0.001）, 而无PIK3CA突变的患者, 加用Buparlisib后无获益（P=0.642）。

表1

表1

表1 患者的生存情况比较

表1 患者的生存情况比较

BELLE-2研究提示, HR阳性/HER2阴性型的晚期乳腺癌, Buparlisib+氟维司群方案可显著改善患者预后; 出现PIK3CA突变的患者, 加用pan-PI3K抑制剂Buparlisib可带来显著临床获益, 并且证明, 通过检测循环肿瘤细胞DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）, 可分析PIK3CA的突变状态, 为选择特异性靶向治疗药提供指导。

内分泌治疗是HR阳性乳腺癌最常用的治疗手段之一, 而内分泌治疗耐药却是HR阳性晚期乳腺癌治疗的难题。PI3K/mTOR信号通路是ER阳性乳腺癌中最常被激活的信号通路之一, 调控乳腺癌细胞的增殖、分化、迁移、凋亡及血管形成等过程。PI3K/mTOR信号通路的异常激活也常常是HR阳性/HER2阴性乳腺癌内分泌治疗耐药的标志。PI3K/mTOR信号通路涉及多个基因, 当原癌基因活化或抑癌基因失活时, 可使该通路过度激活, 激活后的信号通路又通过多种机制触发肿瘤形成。PIK3CA突变是编码PI3K亚基 p110a的基因发生突变, 被认为与HR阳性乳腺癌的抗雌激素治疗耐药相关。研究表明PIK3CA在ER阳性乳腺癌中的突变率约为35%, 其中Luminal A 和 Luminal B 中突变率分别为46%和 31%, 而在 三阴性乳腺癌中其突变率仅为 9%, 因此推测 PIK3CA 基因在 Luminal 型乳腺癌中最易发生突变。Luminal 型乳腺癌中, ER的激活可以直接引发 PI3K 通路的激活, 而通路激活后又与内分泌治疗抵抗有关联。 PI3K抑制剂能够扭转ER表达减少的趋势并恢复ER信号对内分泌治疗的敏感性。因此, 同时阻断PI3K/mTOR及ER信号通路或许能够帮助临床医生解决内分泌治疗耐药的难题。

Buparlisib（BKM120）是一种口服的广谱PI3K抑制剂, 可以靶向PI3K所有的四个亚型。临床前研究显示其与氟维司群联合应用会产生协同作用。BELLE-2试验是一项探索 Buparlisib（BKM120）联合氟维司群对照单药氟维司群在AI治疗进展的绝经后HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌的Ⅲ 期随机对照研究。该研究共入组了1 147例AI治疗后进展的绝经后HR阳性/HER2阴性的晚期乳腺癌患者, 随机分成两组, 其中Buparlisib联合氟维司群组576例, 单药氟维司群组571例。该研究的主要研究终点指标为总人群PFS及PIK3CA基因突变和/或PTEN缺失人群的PFS。次要终点指标包括总生存率、总复发率、临床缓解率、药物毒副反应、生存质量等。该研究发现, 对比单药氟维司群组, Buparlisib联合氟维司群组可将患者的中位PFS从5.0个月提升至6.9个月, 风险比为0.78（95%可信区间0.67~0.89）, 两组间差异具有统计学意义（单侧检验P< 0.001）。在PI3K通路异常激活人群中, 对比单药氟维司群组, Buparlisib联合氟维司群组可将患者的中位PFS从4.0个月提升至6.8个月, 风险比为0.76（95%可信区间0.60~0.97）, 两组间差异具有统计学意义（单侧检验P=0.014）。

由于晚期乳腺癌的肿瘤组织标本量不足, PI3K的激活状态在肿瘤组织中检测受限, 而PIK3CA突变是激活PI3K/mTOR通路的主要原因。因此, 该研究应用磁珠筛选的方法检测了ctDNA中PIK3CA的突变状态, 结果显示ctDNA中存在PIK3CA突变的人群（n=200）, 对比单药氟维司群组, Buparlisib联合氟维司群组可将患者的中位PFS从3.2个月提升至5.0个月, 风险比为0.56（95%可信区间0.39~0.80）, 差异有统计学意义（单侧检验P< 0.001）。而在ctDNA中无PIK3CA突变的人群（n=387）进行对比研究发现, 单药氟维司群组与Buparlisib联合氟维司群组的中位PFS均为6.8个月, 差异无统计学意义（单侧检验P=0.642）。BELLE-2试验说明, 作为一种敏感可靠、创伤小的方法, 检测外周血ctDNA中PIK3CA突变状态或许可以帮助我们筛选在内分泌治疗中加入PI3K抑制剂会为哪些患者带来获益。

BELLE-2试验研究结果表明, Buparlisib联合氟维司群组可以延长患者的中位PFS, 尤其是存在PI3K通路异常激活或者ctDNA中存在PIK3CA突变的患者更加有效。但该研究也发现, Buparlisib联合氟维司群可明显增加患者的不良反应事件的发生, 尤其是谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高、高糖血症、皮疹和抑郁等, 这些不良反应导致中止治疗的患者较单药氟维司群组多, 从而限制了部分患者从联合治疗中获益。

需要我们注意的是, BELLE-2试验仅是一项Ⅲ 期随机对照研究, 病例数有限, 并且研究设计为非盲, 所以这一研究结果仍有待于病例数更多、设计更严谨的、双盲的Ⅲ 期研究来加以证实。同时需要注意的是, Buparlisib联合氟维司群组严重不良事件的发生率显著高于对照组。因此, 临床密切监测患者的不良事件的发生并进行及时有效的处理, 对维持患者联合治疗具有非常重要的意义。