Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus Palbociclib versus Fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy （PALOMA-3）： Final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17（4）： 425-439.

1b。

内分泌治疗耐药是激素受体（hormone receptor, HR）阳性/人表皮生长因子受体（human epidermal receptor, HER）2阴性乳腺癌临床治疗的一大挑战; CDK4/6促进HR阳性乳腺癌的生长; Palbociclib是一类口服小分子CDK4/6抑制剂; Palbociclib在内分泌耐药细胞株模型中显示出活性, 且与氟维司群有协同作用。

评估Palbociclib与氟维司群的组合, 相比氟维司群与安慰剂的组合治疗 HR 阳性、HER2阴性晚期乳腺癌, 两组无进展生存期的差异。

• 研究条件：PALOMA-3研究。

• 研究起止时间：2013年10月7日至2015年3月16日。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机、双盲对照临床试验。

• 研究对象：HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌, 既往内分泌治疗进展。

• 干预措施：随机接受氟维司群+Palbociclib治疗或氟维司群+安慰剂治疗（图1）。

图1

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	图1 PALOMA-3 研究的流程

• 评价指标：主要终点指标为无进展生存期, 次要终点指标包括总生存率、客观反应率以及反应持续时间。

（1）氟维司群加Palbociclib组与氟维司群加安慰剂组的中位无进展生存期分别为9.5个月（95%可信区间9.2~11.0个月）和4.6个月（95%可信区间3.5~5.6个月）, 相比较的风险比为0.46, 95%可信区间为 0.36~0.59, P< 0.000 1。

（2）3到4级不良反应在氟维司群加Palbociclib组中的发生率为73%, 在氟维司群加安慰剂组中的发生率为22%。 最常见的3到4级不良反应为中性粒细胞减少[氟维司群加Palbociclib组223例（65%）和氟维司群加安慰剂组1例（1%）], 贫血[两组分别为10例（3%）和3例（2%）]和白细胞减少[两组分别为95例（28%）和2例（1%）]。 严重不良事件在两组中的发生率分别为13%（氟维司群加Palbociclib组）和17%（氟维司群加安慰剂组）。

（3）在129例患者中进行了血清DNA PIK3CA突变检测发现, PIK3CA是否突变和激素受体状态均不影响疗效。

氟维司群联合Palbociclib对比氟维司群联合安慰剂, 能够显著提高HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的无进展生存期, 并且不受内分泌耐药、激素受体表达水平以及PIK3CA是否突变的影响。

内分泌治疗是HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的优选治疗手段。在一线内分泌治疗进展后, 虽然目前有较多二线内分泌治疗方法的选择, 但其疗效往往不甚理想。例如, 在一线使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展后, 可考虑选择甾体类芳香化酶抑制剂或雌激素受体下调剂氟维司群作为二线治疗, 但这样的选择往往临床获益率很低、无进展生存期也很短。因此, 近年来人们一直在探索一线内分泌治疗进展后的优选治疗措施。BOLERO2研究显示, 在非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展后, 将甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦与mTOR抑制剂依维莫司联合应用可以大幅度提高无进展生存期, 所以目前对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗进展的晚期乳腺癌患者, 甾体类芳香化酶抑制剂联合依维莫司已成为标准选择之一。临床上有相当一部分患者使用依维莫司后会出现口腔溃疡、间质性肺炎等严重的不良反应, 那么是否有其它的途径能够改善二线或后续多线的内分泌治疗效果呢?

临床前研究显示, 内分泌治疗的作用机制可能部分与抑制CDK4/6的活性相关, CDK4/6活化可能导致内分泌治疗耐药, 抑制CDK4/6活性的药物与内分泌治疗联用可能会起协同作用。一项Ⅱ 期临床研究PALOMA-1以及2016年ASCO年会上报道的Ⅲ 期临床研究PALOMA-2一致显示：对HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌, 在一线内分泌治疗来曲唑的基础上联合应用CDK4/6的抑制剂Palbociclib, 整体人群的无进展生存期可提高10个月以上。由Dennis Slamon领衔进行的PALOMA-3研究针对的是既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者, 对照组是目前二线内分泌治疗的标准选择之一500 mg的氟维司群, 研究组采用的是500 mg的氟维司群联用CDK4/6抑制剂Palbociclib, 结果显示无进展生存期对照组4.6个月、研究组9.5个月, 这提示在二线或后续多线的内分泌治疗领域, CDK4/6抑制剂Palbociclib能够明显增加氟维司群的治疗效果。关于毒副反应的分析显示CDK4/6抑制剂Palbociclib组有着非常高的中性粒细胞下降的发生率, 甚至Ⅲ 度以上的中性粒细胞减少的发生率超过60%, 然而CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞下降却甚少伴有粒缺性发热, 因此其危害明显低于细胞毒药物引起的中性粒细胞减少。PALOMA-3研究入组了大约20%绝经前或围绝经期患者, 结果显示这部分人群和总人群有着同样的获益, 提示在卵巢功能抑制的前提下, CDK4/6抑制剂的使用可以进一步提高绝经前或围绝经期晚期乳腺癌内分泌治疗的效果。PALOMA-3研究的亚组分析显示, CDK4/6抑制剂Palbociclib的获益与既往对内分泌治疗的敏感性、激素受体表达水平的高低以及PIK3CA突变状态无关, 这提示CDK4/6抑制剂获益的优势人群还值得进一步进行相关探讨。