引用本文
史斌浩, 徐萍, 孙业桓. 口服避孕药与中国女性乳腺癌关联性的Meta分析. 循证医学, 2016,16(3): 174-179.
SHI Bin-hao, XU Ping, SUN Ye-huan. .Oral Contraceptive May Increase The Risk of Breast Cancer among Chinese Women： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2016,16(3): 174-179.  
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口服避孕药与中国女性乳腺癌关联性的Meta分析
史斌浩a, 徐萍a, 孙业桓b,c
安徽医科大学 a. 第一临床医学院
b. 流行病和卫生统计学系
c. 循证医药学中心, 合肥 230032
[通讯作者] 孙业桓,Tel： 0551-65167725; E-mail：sunye huan@ahmu.edu.cn

史斌浩（1994-）,男,合肥人,硕士研究生,从事乳腺肿瘤研究。

收稿日期: 2015-06-20
基金项目:安徽医科大学七年制临床医学专业学生“早期接触科研”训练计划资助项目（2014-ZQKY-66）
摘要
目的评价口服避孕药与中国女性乳腺癌的关联性。方法计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献、PubMed等数据库,结合手工追溯,纳入有关口服避孕药对乳腺癌发病关系的研究。按照拟定的纳入和排除文献标准,提取有效数据,采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共纳入28篇病例对照研究,包括8 677例乳腺癌患者和12 150例对照。Meta分析结果显示口服避孕药为乳腺癌发病的危险因素,随机效应模型得到比值比=1.46,95%可信区间1.15~1.87,固定效应模型得到比值比=1.26,95%可信区间1.16~1.38。结论
关键词: 乳腺癌; 危险因素; 口服避孕药; Meta分析
中图分类号:R737.9 文献标志码:A
Oral Contraceptive May Increase The Risk of Breast Cancer among Chinese Women： A Meta-Analysis
SHI Bin-haoa, XU Pinga, SUN Ye-huanb,c
a. The First Clinic Medical College
b. Department of Epidemiology and Biostatistics
c. Evidence-Based Medicine Center, Anhui Medical University, Hefei 230032, China
Abstract

Objective To evaluate the relevance of oral contraceptives and breast cancer in Chinese women. Methods A comprehensive literature search was performed to find eligible studies for this meta-analysis. Two investigators （Shi, Xu） searched in the PubMed, CBM （Chinese biomedical database）, CNKI （Chinese national knowledge infrastructure）, VIP （Chinese） database and Wanfang （Chinese） Database to identify relevant studies published up to March 2015. The reference lists of the relevant articles were also reviewed. Review Manager 5 （RevMan）software was used for meta analysis. Odd ratio （OR） with 95% confidence intervals （CI） were used to assess the association between oral contraceptive use and risk of breast cancer using random effect models or fixed effect models. Results Finally, 28 case-control studies with 8 677 cases and 12 150 controls were included. The result of meta analysis shows that breast cancer cases have higher exposure of oral contraceptives than control group. （random effect model： OR=1.46, 95%CI 1.15~1.87; fixed effect model： OR=1.26,95%CI 1.16~1.38）. Conclusion Oral contraceptives may increase the risk of breast cancer in Chinese women.

Key word: breast cancer; risk factors; oral contraceptive; meta analysis

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。据统计, 全球每年乳腺癌的发病人数约有120万人, 约50万人死于乳腺癌。在发达国家, 乳腺癌的发病率占女性恶性肿瘤的首位[1]。而据我国《中国肿瘤登记年报》[2]显示, 中国女性乳腺癌发病率已达到47.64/10万, 城市女性乳腺癌发病率为54.69/10万, 较20年前上升了1倍多, 高居女性恶性肿瘤发病率的首位。乳腺癌的发生有众多的危险因素, 良性乳腺疾病、乳腺癌家族史、长期的精神压力、初潮年龄早、绝经年龄晚等众多危险因素已被大家公认, 而关于口服避孕药与乳腺癌发生的关联性研究的结果目前不尽一致。

本研究通过收集1985-2015年近30年来中外学者公开发表的有关中国女性口服避孕药和乳腺癌发病关系的中英文文献, 并进行Meta分析, 旨在定量评价口服避孕药与中国女性乳腺癌的关联性, 为女性乳腺癌的预防提供科学依据。

1 资料与方法
1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计 病例对照研究, 暴露的定义为口服避孕药。文献语种限中英文。

1.1.2 研究对象 病例组为经临床诊断及病理确诊的乳腺癌患者, 对照组为来自社区或医院的非乳腺癌患者。

1.1.3 结局指标

①原始数据提供比值比（odd ratio, OR）和95%可信区间（confi dence intervals, CI）或通过数据可计算出OR值和95%CI; ②汇总结果可用相应的统计指标表达。

1.2 排除标准

①参考Lichtenstein的标准[3]和上述纳入标准对文献进行质量评价, 排除质量低下、数据不完整或无法从文献中计算得到OR值和95%CI者以及数据描述不详、数据重复的文献; ②非病例对照研究的文献。

1.3 文献检索

计算机检索中国生物医学文献、中国知网、万方、维普、PubMed等数据库。通过关键词和主题词两种方式检索相关文献。其中中文检索主题词为乳腺肿瘤、避孕药、危险因素、病例对照研究等。以CBM、中国知网为例, CBM基本检索的检索式为：（危险因素 or 避孕药 or 病例对照） and （乳腺癌 or 乳腺肿瘤）, 主题检索的检索式见表1。中国知网检索式为：全文=乳腺癌并且全文=避孕药或者全文=危险因素或者全文=病例对照 （精确匹配）。PubMed检索式为：oral contraceptive AND （breast cancer OR breast carcinoma） AND （Chinese women OR China）。通过阅读检索文献的标题以及摘要人工筛选出符合上述检索式的与本研究相关的病例对照研究。由两名评价者采用统一的纳入标准独立进行文献筛选, 如遇分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。

表1 CBM 主题词检索式及命中文献数
1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用NOS评分系统[4]对纳入研究进行方法学质量评价, 按照星级系统的量化原则, 满分为9颗星。

1.5 资料的提取和选择

按照纳入标准和排除标准进行文献质量评价之后, 从筛选出的每篇文献中提取以下数据信息：研究设计类型、发表年份、第一作者、研究地区、病例组和对照组人数及其暴露于口服避孕药的人数、OR值、95%CI。

1.6 统计学分析

数据的综合、归纳和评估应用RevMan 5.0软件, 对所收集的数据进行异质性检验及合并OR值和95%CI的计算。当纳入研究异质性检验结果I2< ; 50%时, 采用固定效应模型做Meta分析; 当纳入研究异质性检验结果I2≥ 50%时, 采用随机效应模型进行Meta分析[4]。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析, 从其结果的一致性检测分析结果的稳定性。

2 结果
2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征

通过检索初筛出相关中英文文献298篇。根据纳入与排除标准, 经筛选最终纳入28篇文献[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32], 共计20 827例研究对象, 其中病例组8 677例, 对照组12 150例。纳入研究均为成组或配对病例对照研究。纳入研究的基本特征详见表2。

表2 纳入文献的基本信息
2.2 纳入研究的方法学质量评价

所有纳入的文献采用NOS评分系统进行评分, 2篇文献评分为9颗星, 8篇文献评分为8颗星, 8篇文献评分为7颗星, 7篇文献评分为6颗星, 3篇文献评分为5颗星（见表3）。

表3 纳入研究的方法学质量评价
2.3 口服避孕药与乳腺癌的Meta分析结果

2.3.1 异质性检测

异质性分析结果发现P< ; 0.000 01, I2=85%, 提示28项研究之间存在异质性, 故选用随机效应模型。

2.3.2 Meta分析结果

Meta分析结果显示, 乳腺癌病例组比对照组有着较高的口服避孕药暴露比（OR=1.46, 95%CI 1.15~1.87）, 且差异有统计学意义（P=0.002）。提示口服避孕药可能会增加女性乳腺癌的发病风险（图2）。

图2 口服避孕药与乳腺癌的Meta 分析森林图

2.3.3 发表偏倚分析

根据28篇文章绘制漏斗图, 显示图形基本对称, 提示本研究的发表偏倚程度较小, 发表偏倚不会对结果产生重大影响（图3）。

图3 口服避孕药与乳腺癌发病风险的漏斗图分析

2.3.4 敏感性分析

分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析, 其结果的一致性可在一定程度上反映合并结果的可靠性。结果表明采用两种效应模型的结果非常接近（随机效应模型OR=1.46, 95%CI 1.15~1.87, 固定效应模型OR=1.26, 95%CI 1.16~1.38）, 两种效应模型的结果均表明口服避孕药可能是乳腺癌发病的危险因素, 且两种模型计算出的结果效应强度相差较小, 提示本研究的稳定性较好。

3 讨论

乳腺癌是生物、心理和社会多因素综合作用所导致的一种疾病, 口服避孕药是一个可能的危险因素, 但国内外学者目前关于此方面的研究结果仍不一致。Dell[33]的研究发现口服避孕药是乳腺癌发生的危险因素, 并进一步证实激素替代疗法能增加乳腺癌发生的危险性。Rosenberg等[34]通过观察新诊断的乳腺癌病例, 发现服用避孕药≥ 12个月可显著增加乳腺癌发病危险性, 且不受乳腺癌组织激素受体状况的影响。一些研究[35, 36] 甚至还探讨了口服避孕药可能影响乳腺癌发生率的机制：口服避孕药会使乳腺长期暴露于雌、孕激素周期性交替变化的作用下, 引起雌激素代谢平衡失调间接引发乳腺癌, 使其发病风险增高, 而此种作用可能会受服药年龄以及当时乳腺组织发育阶段等因素的影响。尽管上述研究认为口服避孕药可能增加乳腺癌的发病风险, 另外一些研究却得出了相反的结论。Silvera等[37]研究发现口服避孕药几乎不增加妇女患乳腺癌的危险性, Ozmen等[38]基于卡方检验和多元logistic回归分析指出, 服用避孕药甚至可显著降低乳腺癌发病的危险性。

本次Meta分析纳入了28篇关于口服避孕药与中国女性乳腺癌发病关系的病例对照研究, 范围涵盖了中国大部分地区, 共纳入8 677例病例和12 150例对照, 纳入Meta分析的样本量较大。结果显示口服避孕药使乳腺癌发生的危险性增高（合并效应值OR=1.46, 95%CI 1.15~1.87）, 这与孙莹等[39] 纳入19篇病例对照研究文献的Meta分析结果一致。本研究有严格的文献纳入和排除标准, 经过严格的质量控制和资料提取, 并且所有纳入文献均通过NOS评分系统给予半量化的评分。资料分析时通过严格的异质性检验选择相应的计算模型, 并进行了发表偏倚检测。对Meta分析结果进行了敏感性分析, 即分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析, 分析结果显示采用两种效应模型得出的结果非常接近, 提示本研究的稳定性较好。本Meta分析针对中国女性人群进行口服避孕药与乳腺癌关联性的分析, 为指导我国女性合理、科学地使用避孕药提供了较为科学可信的证据。

近年来, 国外其他一些研究已发现口服避孕药与乳腺癌的关联性还与口服避孕药的剂型、持续时间、首次和最后服用时间、剂量等有关[40, 41, 42, 43, 44], 某些研究还发现对于绝经前和绝经后的女性, 口服避孕药史对两组人群具有不同的影响[45]。然而, 本次纳入的研究中并没有进一步深入研究口服避孕药的年龄段、时间以及剂型剂量对乳腺癌发病的影响, 故本次Meta分析无法进行相应的亚组分析。目前国内关于口服避孕药的年龄段、时间以及剂型剂量对乳腺癌的发病可能存在的影响的研究还很少, 故这些问题为今后其他研究者深入研究口服避孕药与乳腺癌的关系提供了新的方向。

本次Meta分析选取的均为病例对照研究, 病例对照研究难免会存在回忆偏倚等影响, 故除病例对照研究之外, 口服避孕药与乳腺癌发病之间更为确切的关系仍需要更多的样本量更大、设计更严密的前瞻性队列研究以及随机对照试验来进一步证明。

综上所述, 本次Meta分析的结论提示口服避孕药可能会增加中国女性乳腺癌的发病风险, 如何科学合理地使用避孕药以降低乳腺癌的发病风险将是值得进一步研究的课题。

The authors have declared that no competing interests exist.

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