继EGFR、ALK之后, MET驱动基因作为肺癌精准治疗的“ 后起之秀” 走进了大众视野。然而, MET靶向治疗之路并非如EGFR或ALK一般顺利, 最佳生物学标志物的寻找可谓“ 众里寻他千百度” 。甚至, 由于METLung临床试验的失败, 使MET的研究一度陷入僵局。直至2014年, Camidge教授团队有关MET扩增研究的发表燃起了MET研究复兴的希望^[1]。去年, 关于MET 14外显子突变在肺癌中的发现再次将MET的关注度推向顶峰。西方国家的研究结果显示, 非鳞非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者MET 14外显子突变率为3%~4%, 并可对克唑替尼产生良好的治疗效果^{[2, 3, 4]}。

然而, 我国NSCLC患者的驱动基因谱有着独特的一面, 以EGFR突变为例, 在我国NSCLC患者中发生率为28.2%, 而在西方人群中发生率不足10%^[5]。那么MET 14外显子在我国NSCLC患者的突变率为多少、阳性患者有何显著临床特征以及是否也可对克唑替尼产生良好的效果?广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授团队的一项回顾性研究给我们带来了答案。

该研究共纳入1 296例接受基因测序的NSCLC患者, 其中腺癌患者1 101例。结果显示12例患者发生MET 14外显子突变, 其中腺癌患者10例, 可见MET 14外显子突变仅在0.9%的中国肺腺癌患者中发生, 这远低于既往研究中3%的结果（中国人vs.高加索人：0.9% vs. 3%, χ² = 15.1, P< 0.001）。由于组织标本的有限性, 仅有6例患者标本同时进行MET蛋白过表达和MET基因扩增检测, 结果并未显示出三者之间有任何统计学意义的相关性。

研究同时报道了2例阳性患者接受克唑替尼治疗后的疗效变化。患者1同时存在MET 14外显子与KRAS G12D突变, 在接受克唑替尼治疗仅1个月后便出现疾病进展; 不同的是, 患者2治疗效果较好, 无进展生存期长达9个月, 但此患者同时合并MET基因扩增, 因此目前尚无法确认MET 14外显子突变是否为患者取得显著疗效的主要原因。

分析结果认为：（1）由于种族差异, MET 14 外显子突变在我国肺腺癌患者中的发生率远低于西方人群; （2）我国Ⅳ 期肺腺癌MET exon 14突变患者的年龄较西方人群年轻, 中位年龄59岁, 与ALK和ROS1基因重排患者的中位年龄相仿; （3）尽管已有研究证实MET 14外显子突变与MET基因扩增以及MET蛋白过表达相关, 但遗憾的是, 由于样本量小, 本研究并未发现这三者之间具有显著的统计学意义的相关性; （4）本研究首次描述MET 14外显子突变与KRAS G12D突变同时存在的情况。也许本例患者接受克唑替尼治疗并未取得预期疗效的原因为KRAS G12D突变是此患者的驱动基因, 并非MET 14外显子突变。

鉴于MET 14外显子突变的低发生率和对克唑替尼治疗不一致的反应, MET 14外显子突变究竟可否成为中国NSCLC患者的精准生物学标志物, 这一问题有待商榷。此外, MET基因扩增以及MET蛋白过表达也是不可忽视的、有利的制药生物标志物^{[6, 7]}。如何看待MET 14外显子突变、MET基因扩增以及MET蛋白过表达三者之间的关系, 是“ 三足鼎立” 或是“ 联合应用” 、成为一组生物标志物, 是未来亟待解决的问题。

评价文献： Liu SY, Gou LY, Li AN, et al. The unique characteristics of MET exon 14 mutation in Chinese patients with NSCLC [J]. J Thorac Oncol , 2016, May 30. [Epub ahead of print]